Zpět na výběr čísla
Zpět na Home page


Obsah 1/2001

l_med.gif (3046 bytes)

MEDICÍNA 1 / Roč. VIII / Strana 14-15

Systémová enzymoterapie – úspěšný způsob imunoterapie u žen simunologicky podmíněnými habituálními potraty

Habituální potrat je definován jako výskyt třech nebo většího počtu následných spontánních potratů, kdy se v mezidobí nevyskytne těhotenství trvající déle než 28 týdnů. Podle trvání gestační doby lze rozlišit časný habituální potrat, ke kterému dojde do 12. týdne těhotenství, a pozdní habituální potrat (po vytvoření placenty) po 13. týdnu těhotenství.

Výskyt opakovaných potratů se pohybuje od 0,4% do 1,8% všech těhotenství. Opakované potrácení se vyskytuje přibližně u 2% žen v reprodukčním věku, ale má velký společenský význam a hluboký negativní vliv na pacientky. Oprávněně lze předpokládat, že opakované potraty mají v jednotlivých případech společné příčiny, které vyžadují intenzivní diagnostické a terapeutické přístupy.

K většině časných potratů dojde již během několika dnů po početí. K těmto časným ztrátám embrya dochází převážně v důsledku chromozomálních aberací. Reprodukční schopnost těchto žen je považována za normální. Z hormonálních příčin je nejčastější luteální nedostatečnost, kdy se předpokládají poruchy imunonoregulačních účinků progesteronu a léčebně se přistupuje k individuální gestagenové substituci. Při léčbě žen trpících opakovaným potrácením jsou ve hře i závažné psychologické faktory, je proto potřebné dosáhnout stabilizace psychiky a poskytovat trvale šetrnou zdravotní péči.

Po vyloučení případů opakovaného potrácení z důvodu chromozomální aberace (jež se uplatňuje v asi 50 % časných potratů) a vyloučení endokrinní poruchy (např. luteální nedostatečnosti), děložních anomálií, metabolických chorob, infekcí a poruch srážlivosti krve zbývají významné imunologické příčiny habituálních potratů. Údaje o četnosti výskytu imunologických příčin habituálních potratů se v literatuře různí, odhady se pohybují mezi 30 a 50%.

V mnoha studiích byl formulován vysoce pravděpodobný předpoklad, že za většinu případů „idiopatického" opakovaného potrácení „z dosud nejasných příčin" jsou odpovědny poruchy ochrané složky mateřské imunitní odpovědi, za fyziologických okolností tlumící výkonné složky imunity, které jsou schopné vypudit semialogenní (otcovy antigeny vyjadřující) embryo či plod. Studie vycházející z koncepce „plodu jako transplantátu“ odhalují řadu různých a částečně i protichůdných teorií imunologie těhotenství (Behrens a spol., 1994). Nové publikace o imunologických procesech probíhajících během časných týdnů těhotenství pak shodně ukazují, že jednou z významných příčin habituálních potratů jsou poruchy imunologických interakcí mezi matkou a vyvíjejícím se embryem.

Předpoklad porušené imunitní tolerance semialogenních plodů při habituálních potratech vedl dosud k léčbě pomocí zcela odlišných postupů a látek, např. aktivní aloimunizace, aspirinu, heparinu, glukokortikoidů a intravenózních imunoglobulinů.

Metaanalýza Christiansena (1997) prokázala, že aktivní imunizace otcovskými lymfocyty, (případně „third party" lymfocyty cizího muže) vedla pouze k zanedbatelnému zvýšení četnosti úspěšných porodů u žen, které prodělaly opakované potraty. I jiní autoři hodnotili poměr riziko/benefit pro aktivní imunoterapii velmi kriticky.

Autoimunitni choroby jako je lupus erythematodes či antifosfolipidový syndrom jsou provázeny tvorbou autoimunitních protilátek aktivujících komplement a s nimi souvisejícím cytotoxickým působením. Trend k hyperkoagulaci podmiňuje u pacientek s antifosfolipidovým syndromem vznik trombotických komplikací v cévách různých orgánů včetně placenty těhotných žen, kde mohou vyvolat poruchy vývoje plodu, případně vést k potratu. V profylaxi „autoimunitních" potratů u těchto žen se v současné době jeví výhodným opakované podávání nízkých dávek kyseliny acetylsalicylové a heparinu.

V minulosti přistupovalo mnoho pracovních skupin k léčbě opakovaných potratů (ekonomicky náročnými) vysokými opakovanými dávkami intravenózních imunoglobulinu. Podle několika nezávislých studií, provedených v roce 1999, však bylo zjištěno, že spolehlivá účinnost intravenózní imunoglobulinové terapie nebyla při léčbě opakovaných spontánních potratů jednoznačně prokázána. Závažné potíže spojené s aktivní a pasivní imunizací a vedlejší účinky antikoagulancií vedly autora ke hledání účinné a dobře snášené léčebné alternativy. Tou se ukázala být systémová enzymoterapie, které byla věnována naše klinická studie.

V průběhu diagnostického procesu byly u pacientek vyloučeny všechny výše uvedené neimunologické příčiny habituálních potratů. Podle zkušeností autora není před zahájením enzymoterapie dokonce ve všech případech nezbytné provádět podrobné imunologické vyšetřování. Enzymoterapie se totiž ukázala překvapivě účinná u všech forem opakovaného potrácení a byla velmi dobře snášena.

Náročná klasifikace přesné imunologické příčiny totiž velmi komplikuje a prodražuje diagnostický proces. Autor proto doporučuje provádět rutinně pouze identifikaci antifosfolipidových protilátek. Ke stejnému závěru došli v roce 1999 také Hinne a spoluautoři. Diskutabilní je také provádění HLA-serotypizace obou partnerů, protože aktivní aloimunizace přináší nezanedbatelná rizika a sporné terapeutické výsledky.

V našem souboru podepsaly pacientky individuální prohlášení, že byly podrobně seznámeny s možnými riziky podávání enzymů v průběhu těhotenství. Byly také instruovány, že klinické studie s podáváním preparátů Wobenzymu N a Phlogenzymu nebyly v této indikaci dosud provedeny, a že pokyny výrobce pro použití těchto preparátů doporučují jejich podávání během těhotenství kriticky zvažovat. Ženy s historií opakovaných potratů vyžadovaly enzymoterapii zvláště v těch případech, kde byly již dříve neúspěšně prováděny různé způsoby komplexní terapie - od kortikoidů až po imunoglobulinovou terapii.

Phlogenzym je kombinovaný preparát, ve kterém aktivní složky tvoří bromelain (z ananasu), trypsin (z vepřového pankreatu) a rutin regulující cévní permeabilitu (to může mít velký význam v normalizaci funkcí trofoblastu). Kromě uvedených aktivních složek obsahuje Wobenzym N také papain (z papáje) a živočišné enzymy chymotrypsin a pankreatin.

V průběhu let 1994-1999 bylo 144 žen s historií habituálního potrácení léčeno v průběhu dalšího těhotenství kombinovanými enzymovými preparáty a pacientky byly sledovány až do porodu. Kromě podávání gestagenů dostávaly pacientky zpočátku pouze Wobenzym N a posléze také Phlogenzym. Z celkového počtu 144 žen dostávalo 71 pacientek Wobenzym N a 73 Phlogenzym. První podání enzymových preparátů bylo zahájeno po početí, v některých případech už před plánovaným početím. Preparáty byly zpočátku podávány ve vyšších dávkách. Část pacientek dostávala enzymy do 15. týdne těhotenství, ale většina žen pokračovala v užívání až do konce těhotenství.

Zvláštnosti se vyskytly pouze u dvou případů; v jednom případě bylo podávání zahájeno až po začátku vaginálního krvácení a ve druhém po stanovení diagnózy missed abortion.

Z celkového počtu. 144 žen, které dostávaly enzymy, bylo 114 schopno absolvovat fyziologické těhotenství a porodit 114 zdravých dětí (úspěšnost 79%). Vzhledem k různým gynekologickým problémům (stavy po odstranění myomu, opožděný porod atd.) docházelo k porodům mezi 34. a 40. týdnem těhotenství. Ani u jednoho ze všech 114 dětí nebyly zjištěny žádné známky teratogenního poškození, intrauterinní požadavky plodů byly plně saturovány až do porodu, nálezy v dokumentaci svědčily pro normální pH pupeční arterie a jen v několika případech byl zachycen zanedbatelný index asfyxie.

Preparáty systémové enzymoterapie byly snášeny bez problému. Nedošlo k žádným nežádoucím vedlejším účinkům, které by si mohly vyžádat přerušení léčby. Podobné zkušenosti při použití enzymoterapie, a to bezproblémové těhotenství zakončené porodem zdravých dětí u žen s historií habituálních potratů udává také Suchich z Moskvy (osobní sdělení, 2000).

Mechanizmy působení systémové enzymoterapie pň opakovaném potrácení

Příznivé výsledky studie s používáním systémové enzymoterapie jako imunoterapeutického postupu při léčbě pacientek s historií imunologicky indukovaného habituálního potrácení vybízejí k objasnění zúčastněných mechanizmů. Tam, kde u potrácejících žen operují autoimunitní mechanizmy, lze využít analýzy získané při léčbě autoimunitních onemocnění experimentálních zvířat. Např. výzkum na modelu experimentální alergické encefalomyelitidy u myší (která modeluje roztroušenou sklerózu) bylo zjištěno, že Phlogenzym je účinný v prevenci i léčbě imunopatologického procesu (Lehmann 1999). Autor prokázal, že enzymy snižují expresi určitých adhezních molekul, potlačují selektivně autoimunitní T lymfocyty a zvyšují práh jejich aktivace i kooperaci s buňkami prezentujícími antigeny. Ve studiích Emancipatora (1997) zmírňovalo podávání Phlogenzymu projevy kolagenem II indukované artritidy u myší. Böhm (1997) pak zjistil, že enzymoterapie inhibuje vypuknutí experimentálního diabetu I. typu. V návaznosti na tyto a další výsledky zkoumá v současné době Martin a spol., zda může být enzymovou léčbou zcela potlačeno nebo oddáleno vypuknutí diabetu I. typu u dětí z rizikové skupiny.

Pozitivní výsledky byly pozorovány při použití enzymoterapie i v léčbě experimentální glomerulonefritidy vyvolané imunokomplexy. Bylo také zjištěno, že enzymoterapie působí výrazně příznivě na glomerulosklerózu, která se rozvíjí při diabetické nefropatii, a to potlačením produkce fibrogenního cytokinu TGF-β. U potkanů s inzulín-dependentním diabetem a diabetickou nefropatií bylo prokázáno, že Phlogenzym snižoval rozvoj renální fibrózy udržováním normální hladiny TGF-β (Heidland a spol., 1997; Paczek a spol., 1997). K dispozici jsou i odpovídající pozitivní klinické studie (Muchin a Jevtušenko, 2000, Heidland 2000).

Při aloimunitním typu habituálních potratů operuje reakce podobná akutní odmítavé reakci po transplantaci alogenních orgánů a buněk alogenní kostní dřeně. Např. podle Knulsta (1992) se na procesech typu reakce hostitele proti štěpu a štěpu proti hostiteli podílejí prozánětlivé cytokiny jako TNF-α a bylo prokázáno, že ke zvýšení hladin TNF-α a IL-β v krvi dochází i při opakovaném potrácení. Právě tyto cytokiny přitom představují terče zásahu proteolytických enzymů. Např. Kunze (1993) zjistil, že proteázy snižují abnormálně zvýšenou imunoreaktivitu u žen s historií habituálních potratů. Už v práci LaMarreho (1991) byl popsán základní mechanismus, jímž je odstraňování nadměrně zmnožených cytokinů α2-makroglobuliny aktivovanými proteolytickými enzymy.

Současně se zvýšenou syntézou cytokinů vykazují ženy s habituálními potraty také aktivaci a zvýšenou expresi adhezních molekul. Podle LaBarreho (1995) hraje klíčovou roli v patologické imunitní reakci matky vůči embryu či plodu ICAM-1. I zde mohou enzymy příznivě zasáhnout a snížením exprese ICAM zmenšit riziko patologické reakce. Snížení abnormální reakce T-buněk schopné narušit těhotenství komplexem trypsin-α2-makroglobulin prokázali i Heumann a Vischer (1988).

Systémová enzymoterapie snižuje u habituálních potratů nejen produkci prozánětlivých cytokinů a nadměrnou expresi adhezních molekul, ale také vznik a choroboplodné působení škodlivých autoprotilátek a imunokomplexů. Rutin může navíc snížit propustnost cév a tím chránit pacientky před mikrokrvácením, které může způsobit poškození trofoblastu.

Uvedené zkušenosti opodstatňují široké zavedení systémové enzymoterapie do prevence a léčby habituálního potrácení.

Závěr: Zařazení preparátů systémové enzymoterapie Wobenzymu a Phlogenzymu do prevence a léčby opakovaného (habituálního) potrácení z imunologických příčin umožnilo 114 ženám z celkového počtu 144 žen absolvovat fyziologické těhotenství a porodit zdravé dítě. Úspěšnost 79% výrazně překračuje úspěšnost všech dosavadních forem chemické, biologické i psychoterapeutické léčby.

Výtah z článku prof. F.-W. Dittmara, přednosty Gynekologického a porodnického oddělení mnichovské Ludwig-Maxmiliánovy univerzity ve Starnbergu, publikovaného ve Forum Immunologie, 2000, (3), 14 - 20.