Soudobé pohledy na Alzheimerovu chorobu

Senilní plaky vznikají abnormální depozicí beta-amyloidu vně neuronů. Často jsou obklopeny astrocyty a mikroglií, buňkami zánětu. Je možné, že plaky jsou primárními lézemi, a že k poškození neuronů dochází až v důsledku vytvoření plaků.

Neurofibrilární smotky, lokalizované uvnitř neuronů, jsou agregáty patologicky změněného, hyperfosforylovaného proteinu mikrotubulů (protein tau). Jde tedy o složku cytoskeletu, na jehož stavu závisí činnost neuronů. Předpokládá se, že tvorba smotků tuto činnost narušuje, protože při AD dochází k snížení počtu neuronových synapsí v CNS. A protože synapse je „komunikační jednotkou“ neuronu, je pravděpodobné, že ztráta synapsí vede ke vzniku demence.

Jednou ze zvláštností AD je, že neurony v mozku nejsou postiženy rovnoměrně, a to nejen ve smyslu odlišné distribuce v různých oblastech mozku. Velké rozdíly jsou i mezi sousedícími neurony. Zdá se, že o postižení rozhoduje to, které neurotransmitery neuron používá: predisponovány jsou neurony obsahující acetylcholin, CRF (corticotropin releasing factor), somatostatin a neurotenzin. U případů AD, u nichž se příznaky choroby projevují před 60. rokem věku, se podílí i epinefrin (noradrenalin) a serotonin.

Tradičně je AD spojována s poklesem hladiny acetylcholinu (ACH), který je zjišťován u všech pacientů v terminálním stadiu. Nejnovější poznatky, uveřejněné před několika měsíci, sice potvrzují úlohu ACH a somatostatinu v patofyziologii AD, ale ukazují, že nejdříve, v časné fázi choroby, jsou postiženy neurony obsahující CRF. Neurony, užívající druhé dva neurotransmitery, se do procesu zapojují až později. Tento nález mimo jiné naznačuje zcela novou možnost objektivní diagnostiky AD ještě za života pacienta (byla nalezena látka, která se specificky váže na receptor pro CRF a jejíž vazbu je možné vizualizovat pozitronovou emisní tomografií). Perspektivně je jistě možné předpokládat i novou léčebnou strategii (jako doplněk inhibitorů ACH esterázy, ACHE), cílenou k ochraně či náhradě jednotlivých neurotransmiterů.

Patologické změny charakteristické pro AD jsou nejčastější v temporální a parietální oblasti mozku, s extenzí do frontálního kortexu. A neurotransmitery, jejichž tvorba je nejčastěji poškozena, jsou ty, které souvisejí s učením a pamětí.

Primární příčina vzniku AD zůstává neznámá. Velká pozornost je stále věnována genetickým predisponujícím faktorům. Je sice pravda, že u mnoha nemocných s AD není zjištěn žádný další případ v rodině, ale to může souviset i s tím, že další „postižení“ příbuzní nežili dost dlouho na to, aby se u nich choroba projevila (maximální výskyt je v sedmé a osmé dekádě života). Genetické studie ovšem nepotvrdily, že by mimořádnou úlohu při vzniku AD hrál jeden gen. Důkazy jsou o příčinné souvislosti mutací nejméně tří různých genů s AD: genu pro prekurzorový protein amyloidu beta na chromosomu 21, genu pro presenilin-1 na chromosomu 14 a genu pro presenilin-2 na chromosomu 1.

Ale uvedené mutace jsou poměrně velmi vzácné, jsou nacházeny u případů AD s časným začátkem (před 60. rokem věku) a zejména v rodinách, kde se časná AD vyskytuje u více osob. U více než 95% nemocných AD přítomny nejsou.

Diskutabilním genetickým predispozičním faktorem jsou mutace genu pro apolipoprotein E (alela eta4). Mutace tohoto genu jsou nacházeny poměrně často, asi u 25-40% nemocných s AD, ale také asi u 12% zdravých osob. Takže i když je alela APOE eta4 asociována se zvýšeným rizikem AD, míra takového rizika není jasná. Navíc se neví, zda alela APOE eta4 specificky souvisí s AD, nebo je přítomna i u jiných demencí (ukazuje mj. také na zvýšené riziko ischemické choroby srdeční). Z hlediska diagnózy AD nemá její nález žádný význam.

Vedle genových mutací se za predispoziční faktory AD považují věk nad 60 let, úraz hlavy se ztrátou vědomí a výskyt Downova syndromu v rodině.

Diagnóza vychází především z klinických příznaků a anamnézy. Protože případy kombinace AD s vaskulární demencí jsou poměrně časté, je třeba anamnesticky vyloučit různé mozkové cévní příhody (iktus, ložiskové změny, trauma). Ale ikdyž je lékař přesvědčen, že jde o kombinaci AD a vaskulární demence, nic nebrání tomu, aby zahájil léčbu inhibitorem ACHE. Při diagnóze vaskulární demence se pak snažíme snížit riziko dalších cévních příhod (protidestičkové léky, antihypertonika u pacientů s hypertenzí atp.).

Léčba v zařízeních první linie: Jak již bylo opakovaně uváděno v jiných zprávách, americká FDA povolila jako jediné specifické léky pro AD inhibitory ACHE (nejznámější je donepezil, ARICEPT), které prodlužují období relativního dostatku ACH. Cílem léčby je zmírnit příznaky ztráty kognitivních funkcí a pokud možno stabilizovat celkový stav pacienta. Pravděpodobně zpomalují celkovou progresi choroby, ale protože pokrok není možné vztáhnout k nějaké objektivně definované výchozí úrovni, je hodnocení obtížné.

Ale významné je už to, že léčba zlepší pacientův stav, takže se zlepší i jeho spolupráce, pacient lépe dodržuje léčebný režim, může být delší dobu zvládán doma atd. To všechno příznivě ovlivňuje celkový průběh choroby.

Současně s léčbou základní choroby je třeba patřičně léčit i komorbidity – diabetes, srdeční choroby, hypertenzi nebo infekce, které mohou dále zhoršovat mozkovou činnost. Součástí péče může být ivysazení léčiv (včetně volně prodejných!), které mohou být pro pacienta nevhodné. Do takové kategorie patří také alkohol, antihistaminika, antidepresiva, benzodiazepiny, opioidní analgetika a psychoaktivní léky.

Druhým cílem léčby je ovlivnit další, nekognitivní poruchy související s chorobou (agitovanost, paranoia, nespolupráce, deprese), které často předcházejí fázi, kdy je nezbytné předat pacienta do ústavní péče. Je však třeba se vyhnout použití psychoaktivních léčiv s anticholinergními účinky a benzodiazepinům, které poškozují kognitivní funkce.

Pacient a jeho rodina musí být upozorněni na vedlejší účinky léčby (u ACHEI jde zejména o nauzeu, zvracení nebo průjem). Většinou se dají zvládnout přechodným snížením dávky. Když pak pacient začne lék bez obtíží snášet, je možné dávku opět zvýšit. U donepezilu je výchozí dávka 5 mg/d, po šesti týdnech je možné ji zvýšit až na 10 mg/d.

Léčba ACHEI je dlouhodobá. Jsou pacienti, u nichž se její příznivý efekt projeví až v pozdější fázi choroby: bylo by proto nesprávné podávání ACHEI přerušit jen proto, že se okamžitý efekt nezdá dost velký.

V současné době je nejčastěji předepisovaným ACHEI donepezil, ale objevují se i další léky. To je důležité, protože i léky se stejným základním mechanizmem se svými účinky liší, a také pacienti odpovídají na léčbu různě. V Evropě je registrován rivastigmin, který na rozdíl od donepezilu není metabolizován jaterním enzymovým komplexem P-450 a neváže se tolik na proteiny. V zemích východní Evropy je již dlouho užíván – i když v jiných indikacích – galantamin, který jako jediný ACHEI ovlivňuje nikotinové receptory (u Parkinsonovy choroby jejich stimulace preventivně působí proti poškození neuronů: je možné, že to platí i u AD). Dalším ACHEI je metrifonat. Je to organofosfát, jeho metabolit je účinný insekticid. Mezi výrobcem a FDA ještě probíhají diskuse o potenciálních poškozujících účincích.

V úvahu padají i další léčebné postupy. Některé zkušenosti ukazují, že AD je možné zpomalit podáváním velkých dávek vitaminu E. Nebylo to zatím dostatečně prokázáno, ale protože riziko poškození pacienta vitaminem E je zanedbatelné, některá pracoviště léčbu velkými dávkami zkouší. U postmenopauzálních žen s AD jsou dobré zkušenosti s hormonální substitucí (estrogeny zvyšují cholinergní aktivitu, takže pravděpodobně působí synergicky s ACHEI). Hodně se diskutuje o užívání protizánětlivých léků, nesteroidních i jiných: pro AD je intenzivní zánětlivá reakce v mozkové tkáni kolem senilních plaků charakteristická. Zatím ale není zřejmé, které přípravky jsou nejvhodnější, v jakých dávkách a jak dlouho by měly být podávány.

Perspektivně se uvažuje o lécích, které by zabránily přeměně prekurzorového amyloidového proteinu na amyloid. Byly nalezeny enzymy, které ho štěpí – sekretázy, ale zatím se neví dost o jejich specifitě (které jiné substráty rozkládají) a tedy ani o jejich celkových účincích v mozkové tkáni.

Součástí péče o pacienta, někdy bohužel nedoceňovanou, je kontakt ošetřujícího lékaře s rodinou. Aby byla léčba účinná, musí být mezi lékařem a pacientem (a jeho rodinou) trvalý kontakt. Lékař se musí opakovaně přesvědčovat, že pacient užívá předepsané léky a má reálnou představu o výsledcích léčby. Lékař musí s pacientem ihned řešit nepříznivé důsledky léčby, tak, aby v ní pacient mohl pokračovat. Rodinný lékař by také měl rodinu informovat o očekávaném vývoji choroby a zprostředkovat jí kontakty s odpovídajícími společenskými institucemi, schopnými poskytnout rodině pomoc, případně se specializovanými centry pro léčbu AD.

Volně podle: C. B. Nemeroff, Arch. Gen. Psychiatry 56:991, November 1999 a L. Davis, Geriatrics 54:42, February 1999.