Zpět na výběr čísla
Zpět na Home page


Obsah 2/2001

l_med.gif (3046 bytes)

MEDICÍNA 2 / Roč. VIII / Strana 14

Cystická fibróza: léčba pseudomonádové infekce

Na infekcích plic, které provázejí a komplikují cystickou fibrózu (CF), se podílejí zejména dvě aerobní gramnegativní bakterie: Pseudomonas aeruginosa a Burkholderia (dříve Pseudomonas) cepacia.

P. aerugmosa může působit infekce různé závažnosti: od kolonizace sliznic, která nevyvolá imunitní odpověď, až k těžké nekrotizující bronchopneumonii. Včas zahájená léčba může vzniku chronické infekce zabránit, nebo ho alespoň podstatně oddálit. Ale když už se u pacienta s CF infekce v dýchacích cestách rozvine, je téměř nemožné pseudomonády eradikovat. Dříve bývalo v adolescentním věku až 60% pacientů s CF kolonizováno pseudomonádami. Ale při dnešních možnostech agresivní léčby je z dětských klinik propouštěna většina pacientů s CF bez etablované pseudomonádové infekce, a až po několika letech se chronická infekce rozvíjí asi u 30-40% pediatrických pacientů.

Pacienti s bronchiektáziemi jiného než CF původu jsou častěji infikováni jinými bakteriálními druhy, ale při těžším průběhu nemoci je i u nich častým původcem infekce P. aemginosa. Souvislost pseudomonádové infekce se závažností choroby platí i pro pacienty s CHOPN a pro případy nozokomiálních pneumonií.

B. cepacia byla původně známá hlavně jako příčina hniloby cibule (odtud její název), teprve později byl odhalen její poměrně závažný podíl na infekcích při CF, který se soustavně zvyšuje. Před léty byla prevalence odhadována na 10%, ale americké nemocnice dnes udávají až 40%, a zprávy z jiných zemí se blíží této hodnotě. Tyto infekce se u některých pacientů liší od pseudomonádových rychlostí vývoje plicního postižení, výjimkou není septikémie nebo nekrotizující pneumonie. Byly popsány také infekce osob s normálními (CF nepostiženými) plícemi, které vznikly po přenosu B. cepacia od pacienta s CF.

Léčba: Ještě počátkem 50. let byla mortalita pseudomonádových respiračních infekcí vysoká. V r. 1959 byl na trh uveden colistin (polymyxin E), první přípravek s významnou účinností na P. aemgmosa, i když klinické výsledky nebyly zcela v souladu s intenzitou působení in vitro. Dalším krokem byl vývoj širokospektrých penicilinů - karboxypenicilinů (tikarcilin) a ureidopenicilinů (piperacilin, azlocilin). Piperacilin bývá při CF používán spolu s inhibitorem beta-laktamáz tazobaktamem, který rozšiřuje spektrum jeho působení i účinnost.

Dalším vhodným přípravkem je cefalosporin ceftazidim, který je velmi odolný vůči β-laktamázám. Jeho výhodou je nízká toxicita, možnost aplikace jen 2x denně a to, že nevyžaduje sledování koncentrace v plazmě.

Fluorochinolon ciprofloxacin je první z dosud jmenovaných přípravků, který je možné podávat perorálně, 2x denně. Podle názoru autora přehledu není vhodný pro preventivní léčbu, protože při jeho užívání se postupně zvyšují hodnoty MIC a kmen se mohl případně stát rezistentním. Měl by proto být rezervován pro závažné klinické situace. Ale bohužel to je často jediné perorální antibiotikum, účinné u pacientů s CF a infekcí vyvolanou P. aeruginosa. Podle hodnot MIC90 je ciprofloxacin proti P. aeruginosa 2x aktivnější než trovafloxacin, levofloxacin a sparfloxacin, a 4x aktivnější než ofloxacin.

K zvládnutí infekcí vyvolávaných gramnegativními bakteriemi, které tvoří beta-laktamázy a jsou odolné k širokospektrým penicilinům, byly vyvinuty karbapenemy imipenem a meropenem a monobaktam aztreonam.

Další skupinou účinných antibiotik jsou aminoglykosidy -gentamicin, tobramycin a amikacin. Protože prakticky veškeré antibiotikum je vylučováno ledvinami, je třeba opatrnosti při aplikaci pacientům s poškozením ledvin. Při podávání vyšších dávek je riziko oto-, neuro- a nefrotoxicity. Proto má význam stanovování plazmatických hladin aminoglykosidů (před aplikací a 1 h po ní). V poslední době se mění názory na strategii léčby. Vzhledem k dlouhému postantibiotickému efektu aminoglykosidů (bakterie, které přežily, ještě alespoň 8 h po vymizení antibiotika ze séra nejsou schopné normálního metabolizmu), přechází se na podávání lx denně. Ukazuje se totiž, že dřívější snaha udržet co nejdéle koncentraci vyšší než MIC pravděpodobně nedává lepší výsledky, než když je vytvořena vyšší koncentrace na jen krátkou dobu. Je to výhodnější i z hlediska toxicity, která nezáleží ani tak na dávce, jako na době, po kterou je hladina antibiotika blízko hranice toxicity.

Protože farmakokinetika aminoglykosidů, (β-laktamů a cefalosporinů je u pacientů s CF atypická, k dosažení účinku je třeba podávat vyšší dávky, než při jiných chorobách.

Za léčbu první linie se zpravidla považuje podání aminoglykosidu s β-laktamovým penicilinem. Piperacilin, piperacilin/tazobaktam a meropenem mají stejně dobrou účinnost proti P. pseudomonas. Ale pro kmeny B. cepacia je charakteristická rezistence ke kolistinu, aminoglykosidům a ciprofloxacinu, a vyšší citlivost k ceftazidimu.

Sledování izolovaných kmenů P. aemgmosa ukázalo, že nejvyšší citlivost je ke kombinaci piperacilin/tazobaktam (kolem 92-93%). Jen nepatrně menší počet kmenů byl citlivý k meropenemu (kolem 92%). Citlivost k ciprofloxacinu se pohybuje v rozmezí 68-90%.

Nedořešenou otázkou je účelnost kombinované terapie. Je mnoho dokladů pro názor, že citlivost kmenů in vitro nemusí korelovat s klinickým efektem léčby. Snaha kombinovat různá antibiotika je proto u tak obtížně zvládnutelné infekce logická. Ale dosavadní klinické studie nepotvrdily, že by byl významný rozdíl mezi efektem různých léčebných režimů.

Vzhledem k lokalizaci infekce v dolním dýchacím traktu je další aktuální otázkou aplikace antibiotika aerosolem (s pomocí nebulizátoru). Převládá názor, že touto aplikační cestou lze s úspěchem předejít opakovaným exacerbacím, snížit množství antibiotika a u pacientů s CF prodloužit funkčnost plic. K aerosolové aplikaci se nejčastěji užívají kolistin, tobramycin a gentamicin. Ovšem, kmeny B. cepacia jsou ke kolicinu zcela rezistentní. Vzhledem k velké schopnosti P. aeruginosa a její odolnosti ve vlhkém prostředí platí zásada, že každý pacient má mít svůj vlastní nebulizátor, a že přístroj má být po každém použití pečlivě vyčištěn.

Chronická infekce plic pseudomonádou u většiny pacientů vede k vážnému narušení funkce plic. Protože účinnost léčby již rozvinuté infekce je omezená, úsilí je třeba věnovat prevenci. Jedna z klinických studií ukázala, že inhalace kolistinu 2x denně a perorální aplikace ciprofloxacinu po dobu 3 týdnů po každé izolaci P. aerugmosa omezila výskyt chronických infekcí. Rozsah studie byl malý (n=26), ale historické srovnání výsledků léčby většího počtu pacientů těmito dvěma přípravky se stavem v předchozím období potvrdilo, že k chronické infekci došlo pouze u 16% proti 72% v předcházejících 44 měsících. I jiné poznatky ukazují, že časná agresivní léčba má příznivé klinické výsledky. Podle studie provedené v Dánsku je možné agresivní léčbou, zahájenou ihned po první izolaci pseudomonády, snížit rozvoj chronické infekce o více než 80%. Jiná otázka je, jaké jsou náklady na léčbu, a kolik zdravotnických systémů si ji může dovolit (neboť efektivní léčba předpokládá i soustavnou kontrolu stavu pacienta jedním týmem lékařů, sledování plicní funkce a opakovaná laboratorní vyšetření).

Otázka pro budoucnost: význam peptidů s antibakteriální aktivitou. Jednou ze základních vlastností sliznic je schopnost vykonávat všechny fyziologické funkce i přes častou expozici různým infekčním zárodkům. To ukazuje, že na sliznicích musí působit velmi výkonné obranné faktory. Výzkum zjistil, že při reakci buněk epitelu na expozici bakteriím jsou klíčovým faktorem peptidy s protimikrobními účinky - defenziny a katelicidiny, které jsou tvořeny jednak samotnými epiteliemi, jednak cirkulujícími fagocyty. Při CF je koncentrace těchto látek v bronchoalveolární laváži (ve srovnání s pacienty bez CF) významně snížená. To otevírá potenciální možnost jejich doplnění s léčebným cílem. In vitro již bylo ověřeno, že dobře působí na multirezistentní kmeny pseudomonád.

Pro praxi: Na oddělení respiračních chorob Heartlands Hospital v Birminghamu vypracovali toto doporučení pro léčbu pseudomonádových infekcí dospělých pacientů s CF:

Léčba

  1. linie: monoterapie ciprofloxacinem

  2. linie: a) piperacilin nebo tikarcilin nebo aminoglykosid podle volby b) piperacilin/tazobaktam nebotikarcilin/tazobaktam + tobramycin

  3. linie: ceftazidim 2g 3 x denně + tobramycin

  4. linie: aztreonam + tobramycin

  5. linie: imipenem nebo meropenem + tobramycin

  6. linie: vysoká dávka ceftazidimu + tobramycin + perorálně chloramfenikol nebo trimethoprim nebo doxycyklin (když vznikla multire-zistence)

K tomu poznámky:

ad 1) Monoterapie ciprofloxacinem může být vhodná po zjištění kolonizace, když je in vitro ověřena citlivost kmene. Ale časté nebo trvalé užívání vede k rychlému vzniku rezistence.
ad 3) Těmito přípravky je možné zahájit léčbu u pacientů alergických na penicilin. Když je in vitro ověřena citlivost kmene a pacient na léčbu neodpovídá, je možné dávku ceftazidinu zvýšit na 5g 3 x denně (+ tobramycin).

Podrobný přehled problematiky uveřejnil časopis DRUGS 60:1053, November 2000.

f