Léčba Crohnovy choroby protilátkou proti TNF se dostává do praxe

Nedávno byla v USA registrována první monoklonální protilátka proti TNFalfa (tumor necrosis factor alfa), s povolenou indikací pro léčbu Crohnovy choroby (CD). Jde o přípravek infliximab (REMICADE) americké společnosti Centocor. Zprávu o mezinárodní evropské multicentrické studii, ověřující účinnost léčby, jsme uveřejnili v minulém roce. Nyní se dostávají na program dne otázky jejího racionálního využití v komplexní léčbě CD a problémy s tím spojené.

Především je třeba poznamenat, že dnes již existují dvě různé monoklonální protilátky proti TNFalfa, které se navzájem liší. Druhým přípravkem je CDP571 britské společnosti Celltech Chiroscience, který zatím čeká na registraci.

Infliximab obsahuje celou variabilní oblast myší protilátkové molekuly, připojenou ke konstantní oblasti lidského IgG1. Asi 25% bílkoviny je proto myší, 75% lidské.

V CDP571 je použito pouze vazebné místo myší protilátkové molekuly pro antigen, navázané na konstantní oblast lidského IgG4. Podíl myší bílkoviny je 5%, lidské 95%. Zatímco první protilátka je tzv. chimérická, druhá je „humanizovaná“. Protilátky proti infliximabu se po její aplikaci podle dosavadních zkušeností tvoří asi u 13% pacientů, proti CDP571 u 6%. Zatím ale není dost poznatků o tom, jak to při opakovaném podání snižuje efektivnost anti-TNF protilátky, zkracuje její biologický poločas a zvyšuje riziko vzniku příznaků sérové choroby.

Zatím byly publikovány výsledky 4 klinických studií, věnovaných léčbě CD antiTNF protilátkou. V jedné byl použit CDP571, ve třech infliximab. Účinnost obou přípravků při léčbě CD je srovnatelná. Již po jedné dávce anti-TNF protilátky dochází asi u dvou třetin pacientů k rychlému a výraznému ústupu příznaků, které se ale po 6-12 týdnech u většiny pacientů vracejí. Po opakované aplikaci protilátky odpovědělo klinickým zlepšením po 4 týdnech 65%, po 12 týdnech 41% léčených. Pozorouhodným úspěchem léčby bylo u některých pacientů zhojení hlubokých slizničních lézí a u 62% i zhojení části, u 46% zhojení všech fistulí. Vhodnou doplňující léčbou zvyšující jejich vyhojení je podání azathioprinu.

Pacienti, kteří neodpoví na první dávku protilátky, jsou zpravidla refrakterní i k opakovaným infuzím (důvody neodpovídavosti nejsou známé). Tato informace je prakticky významná, protože cena jedné dávky je 1920 GBP, tj. přes 100 000 Kč. Infliximab je schválen jako lék, podaný v těžkých případech CD v jedné infuzi. K udržení pacienta v remisi by měl být použit azathioprin nebo jiný zavedený přípravek. Kdyby měla být k dlouhodobé léčbě opakovaně používána anti-TNF protilátka, roční léčba by stála asi 600 000 Kč.

Pacienti s CD jsou nejčastěji léčeni azathioprinem, který je považován za lék volby u pacientů s častými recidivami nebo s chronickou aktivní CD. O jeho účinnosti a bezpečnosti je také nejvíce informací. Asi 10% pacientů na azathioprin neodpovídá a musí u nich být nasazena jiná imunosupresiva (cyklosporin, metotrexát aj.). Alternativou by v těchto případech mohla být infuze anti-TNF protilátky. Zatím ale nebyly provedeny žádné srovnávací studie, které by zhodnotily účinnost léčby jednotlivými přípravky a náklady na ni. Mimoto, u CD zatím ani není dost zkušeností s dalšími imunosupresivními přípravky, jako je tacrolimus nebo thalidomid.

Při léčbě anti-TNF protilátkou jsou největší obavy ze vzniku lymfomu. V kontrolovaných studiích byla protilátka infliximab podána 771 pacientům, z toho u pěti se vyvinul lymfom. Ale jen jeden z léčených měl CD. Tři měli revmatoidní artritidu, jeden AIDS – u těchto dvou chorob je zvýšení rizika vzniku lymfomu známé, zatímco u CD je taková asociace sporná. Skutečnou míru rizika léčby samozřejmě mohou ukázat až delší zkušenosti.

Zavedení monoklonální protilátky proti TNFalfa do léčby Crohnovy choroby nepochybně bude pro mnoho pacientů přínosem. Řada otázek léčebné strategie ovšem zatím není jasná, takže pečlivé sledování a vyhodnocování zkušeností bude nezbytné.

Pro další informace viz The Lancet 355:858, 11 March 2000.