Co znamená přerušení studie ALLHAT

V únoru t.r. oznámila komise, která má dohled nad studií ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial), že se rozhodla zrušit její větev, sledující účinnost léčby doxazosinem (antihypertenzivum ze skupiny alfa-blokátorů). K rozhodnutí vedly dva důvody. Za prvé, u signifikantně vyššího procenta pacientů léčených doxazosinem se vyvinulo městnavé srdeční selhání (což bylo sekundární cílové kritérium studie). Za druhé názor, že z hlediska prevence ICHS se doxazosin nejevil lepší, než chlortalidon (účinnost prevence ICHS byla ve studii ALLHAT primárním hodnotícím kritériem). Protože studie ALLHAT má zahrnout 40 000 pacientů a je financována vrcholnou americkou institucí – US National Heart, Lung, and Blood Institute, je třeba předpokládat, že rozhodnutí vyřadit doxazosin muselo být podloženo skálopevnými argumenty, že bylo učiněno po pečlivé úvaze, a že doxazosin je z hlediska prevence ICHS podstatně menším přínosem, než léčba diuretiky.

Antihypertenziva jsou definována jako léky snižující krevní tlak. Již od roku 1970, kdy byly zveřejněny výsledky The Veterans Administration Study, kardiologové obecně přijímají předpoklad, že snížení krevního tlaku samo o sobě příznivě ovlivní kardiovaskulární morbiditu i mortalitu, a že vpodstatě nezáleží na tom, jak bylo snížení tlaku dosaženo. Také novější studie CAPPP, STOP-2 a UKPDS podporují koncepci, podle níž je účinnost různých skupin antihypertenziv podobná. Požadavek, aby se lékař primárně snažil o snížení TK, byl opakovaně zdůrazňován. Protože snížení TK je považováno za věrohodný indikátor klinického úspěchu (snížení výskytu IM, iktu nebo náhlé smrti), pokles TK byl hodnocen jako dostatečný důkaz účinnosti kteréhokoli nového antihypertenziva.

Postsynaptické a periferní blokátory alfa1 adrenergních receptorů jsou k léčbě hypertenze užívány více než dvacet let. Ale až nyní se ukázalo, že jeden přípravek z této skupiny znamená menší přínos, než diuretika. Postsynaptické alfa1 blokátory mají prokázaný příznivý efekt na hypertenzní metabolický syndrom, jmenovitě na snížení inzulinové rezistence. Doxazosin má ve skutečnosti z celé skupiny alfa1 blokátorů vůbec největší vliv na inzulinovou rezistenci. Naproti tomu diuretika, pokud vůbec rezistenci ovlivňují, pak ve smyslu jejího zvýšení. Proto se velmi doufalo, že doxazosin vedle svých TK-snižujících účinků navíc také příznivě ovlivní metabolické rizikové faktory spojené s hypertenzí a bude tak z hlediska prevence ICHS zvláště cenným lékem – nebo alespoň účinnějším, než diuretika. Rozhodnutí komise řídící ALLHAT ukazuje, že tomu tak není. Komise naopak zjistila, že léčba nízkými dávkami diuretika je z hlediska kardiovaskulárních přínosů prospěšnější, než doxazosin. Protože oba léky způsobují stejné snížení TK, výsledky ALLHAT naznačují, že buď působení léku na inzulinovou rezistenci a na dyslipidémii není klinicky relevantní, nebo že existuje dosud neznámý důležitý rizikový faktor, spojený s užíváním doxazosinu, nebo že diuretika mají ještě nějaký přímý příznivý vliv na kardiovaskulární systém, nezávislý na snížení TK.

Jaké jsou důsledky diskutovaného rozhodnutí? Řada nedávno vydaných směrnice (WHO, USA, Velká Británie, Kanada, Francie) charakterizuje periferní alfa-blokátory jako antihypertenziva první linie, jejichž užití je stejně podložené jako užití ACE inhibitorů, antagonistů kalcia nebo antagonistů AT receptorů. Ve všech pěti směrnicích nyní bude muset být provedena změna v tom smyslu, že buď doxazosin, nebo celá skupina alfa1-blokátorů nemůže být nadále považována za antihypertenzivní léky první linie. To, zda bude doxazosin napříště používán jako doplňkový lék v terapii hypertenze, bude teprve potřeba rozhodnout. Doxazosin může být nadále používán k potlačení symptomů u pacientů s nokturií způsobenou hyperplázií prostaty (pravděpodobně ale ne u pacientů se zjevným nebo latentním městnavým srdečním selháním). Konečně, instituce odpovědné za registraci léčiv by asi měly nově posoudit názor, že krevní tlak je sám o sobě přijatelným nepřímým kritériem pro posuzování účinnosti všech antihypertenziv. Větší důraz bude muset být kladen na údaje o ovlivnění morbidity a mortality a na celkovou prospěšnost nových přípravků (nebo alepoň nových skupin přípravků) pro kardiovaskulární systém. Tyto jejich vlastnosti budou muset být pečlivě posuzovány souběžně s výsledky jejich působení na krevní tlak.

O nově vzniklé problému uvažuje prof. Franz H. Messerli v časopisu The Lancet 355:863, 11 March 2000.

Pozn. red.: Uveřejňujeme tento komentář ze tří důvodů:

Prof. Messerli v posledních letech v České republice opakovaně přednášel, mnoho našich kardiologů ho osobně zná. Je to vzdělaný a zkušený americký kardiolog, jehož názor má váhu.
Jde o další důrazné upozornění, že všechny informace je třeba brát kriticky. A také, že je třeba soustavně sledovat, jak se zkušenosti a názory na různé otázky mění, protože myšlenkový pohyb v dnešní medicíně je obrovský.
Nicméně, celý případ podle našeho názoru ukazuje i na velmi podstatné slabiny koncepčního přístupu soudobé medicíny, který až příliš spoléhá na výsledky velkých kontrolovaných studií. Nejde jen o mnohokrát zdůrazňovanou skutečnost, že to, co platí pro soubory vybraných pacientů zařazených do studií, zdaleka nemusí platit pro obecnou populaci pacientů, a že v mnoha případech není snadné aplikovat „studijní“ poznatky na jednotlivého pacienta. Ještě důležitější je, že studie používají téměř výhradně statistické hodnocení dat, zatímco kauzální vztahy resp. hledání příčin zjištovaných výsledků velmi často zůstává mimo nebo je prostě nahrazováno hypotézami. Z tohoto hlediska komise řídící ALLHAT rozhodně neřekla poslední slovo. Nemyslíme si proto, že různé národní směrnice o léčbě hypertenze se budou až tak rychle měnit. Spíše se „případ ALLHAT“ stane podnětem k důkladnějšímu studiu naznačených otázek (význam samotného snížení krevního tlaku, ale i mechanizmů, kterými je toho dosahováno, klinická relevantnost ovlivnění inzulinové rezistence aj.), a především ovšem celého spektra aktivit alfa-blokátorů včetně doxazosinu. Takže stojíme spíše na začátku, než na konci problému.

MUDr. Jiří Franěk, DrSc.