Zpět na výběr čísla
Zpět na Home page


Obsah 4/2002

l_med.gif (3046 bytes)

MEDICÍNA 4 / Roč. IX / Strana 10

Nová imunosupresiva zlepšují dlouhodobé výsledky transplantace ledvin

Transplantační medicína byla ve svých počátcích v druhé polovině minulého sto letí odkázána na dva farmakologické imunosupresivní přístupy - od počátku 60. let byly k dispozici kortikosteroidy, od r. 1962 azathioprin. Účinnost obou byla jen omezená a nežádoucí účinky značné. Když byly počátkem 80. let do praxe zavedeny nové imunosupresivní přípravky - cyklosporin (podle terminologie doporučené WHO ciclosporin, přípravek vyráběný v ČR společností IVAX pod komerčním názvem CONSUPREN®) a monoklonální protilátka OKT3, jednoleté přežívání aloštěpů ledviny se zvýšilo z 60% na 80-90%. Incidence akutních rejekčních reakcí v prvních šesti měsících po transplantaci ale stále zůstávala vysoká - alespoň k jedné epizodě docházelo u poloviny příjemců transplantátu. To se zlepšilo, když se v průběhu 90. let postupně začala používat i další nová imunosupresiva, tacrolimus, mykofenolát mofetil, sirolimus a monoklonální protilátky proti receptoru pro interleukin 2 (daclizumab a basiliximab).

Nejméně jeden rok po transplantaci dnes přežívá 95% pacientů, po 5 letech v průměru žije 87% příjemců štěpu. Ale i když se dlouhodobé výsledky podstatně zlepšily, velkým problémem zůstává chronická rejekční reakce, díky které je každý rok po transplantaci ztraceno 3-5% transplantátů.

Příčiny a mechanizmy chronické rejekční reakce byly v uplynulých desetiletích intenzivně studovány. Ukázalo se, že se na ní vedle imunologických faktorů významně podílejí i faktory neimunologické. Byl proto navržen termín, který multifaktoriální patogenezi vyjadřuje přesněji - chronická nefropatie aloštěpu (chronic allograft nephropathy).

Chronická nefropatie aloštěpu se klinicky projevuje postupným snižováním funkce ledviny, provázeným hypertenzí a slabou proteinurií, několik měsíců po transplantaci. Za charakteristické histopatologické nálezy jsou považovány obliterující fibróza intimy arterií štěpu (transplantační arteriopatie), ztluštění bazální membrány glomerulů (chronická transplantační glomerulopatie), atrofie tubulů a intersticiální fibróza. Dosti často je ale nacházena jen atrofie tubulů a fibróza.

Vedle výběru dárce (štěpy od živých dárců mají lepší dlouhodobou prognózu než od zemřelých, od mladších dárců lepší než od starých) je časným faktorem, který ovlivňuje vývoj chronické nefropatie, akutní peritransplantační poškození štěpu. Co největší shoda HLA znaků je žádoucí, ale praxe ukazuje, že nejméně stejně důležité je zacházení se štěpem (především co nejkratší chladová ischémie).

Z prospektivních klinických studií vyplývá, že významným rizikovým faktorem vzniku chronické nefropatie jsou akutní rejekční epizody, zejména těžké a opakované. Zavedení nových kombinovaných imunosupresivních postupů snížilo incidenci akutních rejekčních epizod na 10-30%. Je proto pravděpodobné, že i výskyt chronických nefropatií aloštěpu se bude snižovat.

Neimunologickými rizikovými faktory jsou - vedle kvality štěpu - zejména hypertenze, hyperlipidémie a případné toxické účinky dlouhodobě podávaného cyklosporinu nebo tacrolimu.

Pokrok v účinnosti imunosuprese je spojen se zaváděním již zmíněných nových přípravků. U pacientů, kteří byli léčeni cyklosporinem a kortikosteroidy, přispělo doplnění léčby mykofenolátmofetilem k snížení incidence akutních rejekčních epizod v prvních šesti měsících asi o polovinu. Retrospektivní hodnocení mimoto potvrdilo, že bez ohledu na počet akutních reakcí tento lék přímo preventivně působí proti vzniku chronických nefropatií. V některých případech se osvědčila kombinace cyklosporinu (případně tacrolimu) se sirolimem, v dalších studiích byla účinnost i bezpečnost supresivního režimu zvýšena, když byl doplněn aplikací monoklonálních protilátek proti IL-2 receptoru. Všechny poznatky ale ukazují, že k dosažení optimální suprese je nezbytné aplikovat kombinaci imunosupresiv, tj. že žádný z nových léků není možné podávat jako monoterapii. Limitujícím faktorem klinického využití nových léčiv pak je bohužel jejich cena.

Vzhledem k podílu neimunologických faktorů je samozřejmou součástí léčby příjemců transplantátu kontrola hypertenze a hyperlipidémie. V úvahu padá celé spektrum dnes používaných přípravků - nezdá se, že by kterákoli jedna skupina přípravků měla výrazné výhody. Za zdůraznění stojí vysoká mortalita pacientů s transplantovanou ledvinou na kardiovaskulární onemocnění. Proto se většina transplantačních center snaží o udržení krevního tlaku pod všeobecně přijímané hodnoty 145/85 mm Hg, a uplatňuje agresivní léčbu hyperlipidémií. Jinou chorobou se zvýšeným výskytem u příjemců ledviny je osteoporóza. Protože k největším ztrátám kostního minerálu dochází v prvním roce po transplantaci, léčba musí být zahájena včas. Jedním z významných podpůrných opatření při tom je užívání co nejnižších dávek kortikosteroidů.

Vývoj moderních imunosupresiv podstatně zlepšil dlouhodobou prognózu aloštěpů, ale neodstranil problém závažných nežádoucích účinků většiny užívaných léčiv při dlouhodobém podávání. Snem transplantační imunologie proto zůstává navození imunologické tolerance vůči štěpu. Některé pokusy na laboratorních hlodavcích byly úspěšné, ale na větších zvířatech je navození neodpovídavosti obtížné. Donedávna se proto zdál takový úkol u člověka zcela nereálný. Ale v posledních letech již bylo popsáno několik případů, kdy tolerance vznikla - např. u pacientů, kteří v rámci léčby hematologické malignity po myeloablační přípravě podstoupili transplantaci alogenní kostní dřeně a později od téhož dárce dostali také ledvinu: štěp se ujal i bez další imunosupresivní léčby. U jiných dvou pacientů byla transplantace provedena, když došlo k selhání ledviny při mnohočetném myelomu. Imunosupresivní léčba základního onemocnění (bez nutnosti provádět náročnou myeloidní ablaci) u nich vytvořila stav tolerance, při kterém aloštěp ledviny přežívá u jednoho pacienta již 3 roky, u druhého 14 měsíců bez nutnosti podávat imunosupresiva. Ale to jsou samozřejmě jen první náznaky možných budoucích přístupů.

Zdroj: New England Journal of Medicine 346:587, 21 February 2002; British Medical Journal 324:530, 2 March 2002