Zpět na výběr čísla
Zpět na Home page


Obsah 4/2002

l_med.gif (3046 bytes)

MEDICÍNA 4 / Roč. IX / Strana 14-15

Porfyrie - od kliniky kmolekulární biologii a zpět

Syntetická dráha hemu vzniká následkem velmi přesně na sebe navazujících osmi enzymatických reakcí. V každém enzymatickém kroku může dojít k defektu. Různé typy porfyrií tak představují různé enzymové defekty v syntetické dráze hemu. Porfyriny (cyklické tetrapyroly) jsou látky, které dělají trávu zelenou a způsobují červenou barvu krve. Odtud „pigmenty života“. Výchozí společnou molekulou pro chrorofyl a hemoglobin je uroporfyrinogen.

Na toto téma proběhl nedávno klinický seminář, v jehož rámci se přednášející, doc. MUDr. Pavel Martásek, DrSc. (Klinika dětského a dorostového lékařství 1.LF UK) pokusil na modelovém výkladu o koproporfyrinogen oxidáze ukázat praktické klinické výsledky mnohaletého, dosud pokračujícího výzkumu. Autorovi se podařilo klonovat komplemetární DNA tohoto enzymu hemové syntézy, lokalizovat gen na chromozomu a připravit čistý protein. Doc. Martásek se zúčastnil 9 grantových projektů a na výzkumných úkolech pracoval i v biochemických laboratořích v New Yorku a Paříži, kde také přednášel biochemii a molekulární biologii. Souběžně s vědeckou prací ale využívá i praktických zkušeností z kliniky. Převážně o nich byl i následující rozhovor.

V literatuře je označování jednotlivých druhů porfyrií terminologicky dosti nejednotné, Jak by podle vás mělo vypadat jejich základní dělení?

Může být chápáno ze dvou hledisek. Podle tkáně, v níž probíhá akumulace porfyrinů nebo jejich prekurzorů, se mohou porfyrie dělit na erytropoetické, hepatální a erytrokepatální. Jiné dělení akcentuje klinický průběh a rozlišuje porfyrie akutní (akutní intermitentní porfyrie, porfyria variegata, hereditární koproporfyrie, akutní porfyrie s defektem ALA-dehydratázy) a chronické (symptomatická jaterní porfyrie - porfyria cutanea tarda - PCT, dále sem řadíme erytropoetickou protoporfyrii a nesmírně vzácnou Güntherovu chorobu).

Jedná se o onemocnění způsobená převážně vrozenou, vzácněji získanou poruchou (pouze sporadická forma PCT). Akutní porfyrie jsou všechny jaterní a jsou přenášeny autosomálně dominantně. Chronické porfyrie jsou typické fotodermatózy a nelze u nich navodit akutní porfyrickou ataku. Přestože jsou akutní porfyrie řazeny k raritním onemocněním, nositelů mutovaného genu může být v populaci více než klinicky nemocných. Klinická manifestace záleží na řadě faktorů, jejichž přesný výčet není zdaleka úplný. Jsou to především určité léky (nejčastěji barbituráty a sulfonamidy, seznam léků se stále doplňuje a upřesňuje), stres, hormonální vlivy a další. U chronických porfyrií nejsou restrikce určitých léků jako u porfyrií akutních. Nicméně u PCT alkohol může vést k manifestaci onemocnění (pozn. - v minulosti byl zaznamenán téměř epidemický výskyt PCT v Turecku, způsobený moukou z obilí, ošetřeného proti škůdcům hexachlorbenzenem, nebo v Itálii u osob, které přišly do styku s dioxinem. Obě chemikálie způsobují poruchu příslušného enzymu hemové syntézy).

Jaké jsou současné diagnostické postupy?

Vítězstvím je na porfyrii vůbec pomyslet. Pro laboratorní diagnostiku pak lze dobře využít fluorometrických a fotometrických vlastností porfyrinů v moči, plazmě, erytrocytech a stolici,

U nejčastější porfyrie, pozdní kožní porfyrie jsou typické kožní projevy (vysoká zranitelnost kůže, spontánní tvorba puchýřů, hl. na rukou, čele a pleši, hyperpigmentace a ochlupení v obličeji). Klinická manifestace PCT je často iniciována současným jaterním postižením (nadměrná konzumace alkoholu, hepatitida C, vzácně estrogeny). Její zákeřnost spočívá především v tom, že neléčená PCT může vést ke vzniku karcinomu jater.

U akutní ataky jsou hlavními klinickými symptomy křečovité až agonizující bolesti břicha, ale i celá řada dalších příznaků, např. tachykardie, zvracení, úporná zácpa, křeče aj. Průkaz je opět laboratorní. Pravidelným nálezem je moč barvy burgundského vína (zvláště po okyselení). Porfyrický záchvat může být život ohrožující situací s neuroviscerální symptomatologií. I když je akutní forma méně častá, je o to závažnější. Ještě i dnes vidíme úmrtí na tuto chorobu.

Stejně jako u většiny vrozených chorob se i diagnostika porfyrií dostává na molekulární úroveň. U akutních porfyrií to platí o to víc, že prevence je zde tím nejzákladnějším (akutní ataka je často vyvolána použitím léků, které nemocní nesmějí dostat). Nejdůležitější je, aby co nejširší okruh členů rodiny přesně věděl, zda porfyrií trpí či nikoli. U jedinců, kteří neprodělali klinický záchvat, ale jsou nositeli genu, je diagnóza na základě fluorescenčních a fotometrických metod obtížná. Proto jsme strávili mnoho let studiem genetické podstaty porfyrií a dnes jsme schopni určit, na základě znalosti genové mutace, s naprostou jistotou, zda se jedná o porfyrii.

Předejde se tak i opakovanému vyšetřování, protože řada enzymatických vyšetření je na dolní hranici normy a nemocní žijí v nejistotě.

Plejáda velmi odlišných klinických příznaků při porfyrické atace ale může svádět mj. i k diagnóze „akutního břicha“…

Ano, kolikovité, až agonizující bolesti břicha jsou opravdu nejčastějším symptomem. Při podobných symptomech se přirozeně zpravidla jedná o náhlou příhodu břišní. Bolesti při porfyrické atace na ně sice klinicky ukazují, ale fyzikální nález zpravidla nesplňuje její kritéria. Dalším vodítkem je i tmavá moč, která je téměř ve všech případech akutní porfyrické ataky. Stalo se i to, že byla v Německu pacientka 7x operována, než byla diagnostikována akutní porfyrie.

Jaký je postup po diagnóze latentní akutní jaterní porfyrie?

Nemocného vybavíme širokým seznamem léků, které nemůže přijímat a i těch, které jsou považovány za bezpečné. Tento seznam používá i při styku s obvodním lékařem apod. V současné době jsou i na internetu k dispozici velmi dobře vedené stránky (jihoafrická i australská - www.uct.ac.za/depts/liver/porphpts.htm, www.uq.edu.au/porphyria, www.porphyrie.com.fr), s obsáhlými seznamy léků, které jsou neustále aktualizovány. Dokončujeme i naši vlastní internetovou stránku. Je pozoruhodné, že „internetová medicína“, zejm. v oblasti méně častých onemocnění, získává na popularitě. Naposledy se na mně obrátili z Bolzana, kde nemají s porfyriemi mnoho zkušeností, jindy žádala o radu rodina z Nepálu (nemocný zaslal poštou vzorek nesrážlivé krve a diagnostikovali jsme akutní jaterní porfyrii), obrací se na nás řada nemocných z USA s žádostí o radu.

I dnes se může vyvolávajím faktorem akutní ataky stát lék (např. při léčbě infekce močových cest), ale opakovaně jsme viděli i ataky způsobené drastickou redukční dietou. I na to by měli být nemocní upozorněni.

Hraje nějakou roli věk, pohlaví nebo geografické faktory?

Akutními porfyriemi jsou častěji postiženy ženy, chronickými porfyriemi muži. V dětském věku se setkáváme s nejtěžšími typy kožních porfyrií. Geografické faktory hrají pravděpodobně určitou roli. V Japonsku jsem se například setkal s poměrem 20 žen : 7 mužům. V ČR to bylo 17:10, v Izraeli ale 1:1, v Německu a Polsku 4:1 apod.

V roce 1985 se objevila v americkém tisku série článků, vycházejících z nepochopené přednášky kanadského biochemika na sjezdu Americké asociace pro rozvoj vědy. Vyslovil tehdy hypotézu, že to byli právě nemocní s kongenitální erytropoetickou porfyrií (Güntherova choroba, v ČR pouze dva diagnostikovaní nemocní), nejméně častou ze všech porfyrií - s anémií, těžkými kožními změnami, fotosenzitivitou, červenou fluorescencí zubů v UV světle, apod.), kteří mohli být v minulých stoletích svým okolím považováni za upíry. Reakcí na toto sdělení byl nemístný postoj veřejnosti ke všem porfyrikům. Ještě v témže roce vzniká Americká porfyrická nadace a fond pro speciální lékařskou výchovu o porfyriích. Jaké je povědomí o této chorobě v naší laické i odborné veřejnosti?

V ČR dnes pracuje už 4. generace porfyrinologů, takže lze hovořit o tradici. Už přednosta I. české interní kliniky prof. B. Eiselt položil základ studia pigmenturií, který na 1. LF UK a VFN trvá dodnes. Obecně je vČR povědomí o porfyriích na poměrně dobré úrovni, a to i v mezinárodním srovnání. Praha se také v září příštího roku stane místem setkání porfyrinologů z celého světa.

Jaké jsou současné možnosti léčby?

U chronické kožní formy lze zajistit dlouho dobou klinickou remisi dvěma druhy léčby. Jednak opakovanými venepunkcemi, které mj. zbaví pacienta nadbytečných zásob železa (možný vyvolávající faktor), jednak podáváním malých dávek antimalarika chlorochinu (125 mg 2x týdně), které způsobuje pomalé vyplavování jaterních porfyrinů.

Za nejvýznamnější úspěch v porfyrinologii je považována příprava velmi účinného a stabilního preparátu hemu (Normosang, Orphan Europe), stabilizovaného L-argininem. Je podá ván v dávce 3 mg/kg/den až po čtyři dny. Akutní porfyrický záchvat ale vždy vyžaduje hospitalizaci s důsledným metabolickým monitorováním.

V případě nedostupnosti hemu můžeme začít léčbu zvýšeným přísunem glukózy. Mechanizmus není přesně znám, ale zdá se, že by mohla zasahovat na úrovni exprese genu pro první enzym hemové syntézy.

V závěru se ještě vraťme na počátek - k pokračujícímu studiu syntézy hemu. Říkáte, že odtud lze očekávat mnohem širší výstupy…

Naše studia syntézy a degradace hemu jsme rozšířili i na studia hemoproteinů. Hem je nedílnou součástí hemoproteinů. Jedním z nejvýznamnějších (samozřejmě vedle rodiny cytochromu P450, která zpracovává většinu léků, proto je zde úzká souvislost s vyvoláním ataky) je syntáza oxidu dusnatého. Tento protein, který obsahuje 2 molekuly hemu, ve své aktivní podobě hraje důležitou úlohu v kontrole krevního tlaku a také v potenci, zapamatování i v obraně proti řadě patogenů. V lidské fyziologii hraje obrovskou roli a bez hemu nemůže fungovat. Porfyrie jsou proto i modelovým onemocněním při studiu dostupnosti hernu také pro jiná onemocnění.

Jaroslava Sladká