Zpět na výběr čísla
Zpět na Home page


Obsah 4/2002

l_med.gif (3046 bytes)

MEDICÍNA 4 / Roč. IX / Strana 23

Zánět (pokračování)

MUDr. Karel Nouza, DrSc.

Využití PAF v klinice

Sledováni změn v koncentracích proteinů akutní fáze u nemocných má přes chybění diagnostické specifičnosti velký význam v průkazu zánětlivého onemocnění a jeho intenzity. V některých případech pomáhá i určit prognózu.

C-reaktivní protein (CRP) je sledován nejčastěji. Jeho hodnoty u zdravých mužů nepřesahují 2-5 mg/L, u zdravých žen 2-4 mg/L, ale ani hodnoty do 10 mg/L (pozorované při místních zánětech a malých traumatech) nebyly dlouho považovány za diagnosticky významné. Hodnoty vyšší než 100 mg/L provázejí v 80-85 % bakteriální infekce.

Výjimkou z pravidla, že hodnoty CRP stoupají s aktivitou zánětlivého onemocnění, je systémový lupus erytematodes. Je známo že CRP zde stoupá pouze při serozitidě nebo synovitidě a v přítomnosti bakteriální infekce.

Kyselý alfa1-glykoprotein (orosomukoid) je v krvi dospělých zdravých osob přítomen v koncentraci 0,5-1,30 g/L. Vysoké koncentrace se prokazují při akutních i chronických zánětech, perinatálních sepsích, pooperačních stavech, revmatoidní artritidě a malignitách. Naopak snížen je při jaterních lézích a chronických hepatitidách.

Alfa1-antitrypsin (fyziologické hodnoty se pohybují mezi 1,0-3,0 g/L). Zvýšení dobře koreluje s aktivitou RA, alkoholové cirhózy a nádorového procesu. Beze změny je u bronchitid a infarktu, genetický defekt je provázen plicním emfyzémem.

Alfa1-antichymotrypsin chrání především sliznice. Jeho koncentrace ve slinách a slzách je totožná se sérovou (0,3-0,6 g/L). Při zánětech a poškození tkání rychle a prudce stoupá, podobně jako u malignit. Zde je jeho pokles znakem úspěšné léčby.

Plazmatický amyloid A většinou koreluje s CRP. V průběhu zánětu zasahuje do metabolismu cholesterolu, podporuje chemotaxi a adhezi fagocytů. Fyziologické hodnoty se pohybují mezi 3 až 10 mg/L. Nápadně zvýšen je u RA (medián 73 mg/L, maximum až 1500 mg/L).

Fyziologické koncentrace haptoglobinu kolísají mezi 0,2-1,9 g/L. Zvýšení i snížení koreluje se změnami orozomukoidu.

Ceruloplazmin (fyziologické hodnoty 0,30-0,60 g/L) je zvýšen při zánětech, infarktu, malignitách, cholestáze a hypotyreóze. Snížení provází Wilsonovu chorobu, nefrotický syndrom, exudativní enteropatii a malnutrici.

Koncentrace fibrinogenu kolísá mezi 2,0-4,5 g/L. Nejvýrazněji se zvyšuje při RA a malignitách.

V průběhu zánětlivé reakce jsou prokazovány i zvýšené plazmatické koncentrace některých cytokinů (např. IL-6) a jejich receptorů, složek komplementového systému, kininového systému (zahrnujícího nejznámější vazodilatační a algický bradykinin), koagulačního a fibrinolytického systému, a lipidových prostanoidů (prostaglandiny, tromboxany a leukotrieny).

C-reaktivní protein zůstává z faktorů akutní fáze nejvýznamnějším. Umožňuje upřesnit diagnózu, diferenciální diagnostiku a prognózu mnoha chronických zánětů, infekcí a malignit. Osvědčuje se např. u pyelonefriitidy dětí s infekcí močového systému, při určování jednotlivých fází IgA nefropatie, u nemocných s nekontrolovaným diabetem II. typu či u nemocných na gerontologických odděleních. Na účast infekce je např. třeba soudit u pacientů se SIRS, je-li CRP vyšší než 170 mg/L

Nový „boom“ zažívá CRP v poslední době. Zájem byl vyvolán pozorováním, že i hodnoty CRP jen mírně přesahujících normu lze pokládat za prediktivní ukazatel pozdější koronární příhody u nemocných s anginou pectoris a dokonce i ve velkých souborech zdravých lékařů a nemocných. Ukazuje to na přítomnost zánětu (případně infekce) v koronárních tepnách?

V předchozích studiích z 80. a 90. let a následných z poslední doby bylo zjištěno, že zvýšená koncentrace CRP naznačuje až 3x vyšší riziko koronární příhody a až 2x vyšší riziko ischemické mozkové příhody. Vysoké CRP u osob postižených infarktem navíc signalizuje (i po odhlédnutí od ostatních rizikových faktorů) nepříznivou prognózu: nemocní, kteří zemřeli brzy na městnavé srdeční selhání, měli nejvyšší koncentrace CRP. Dnes umožňuje stupeň zvýšení CRP stanovit nejen riziko infarktu u jednotlivých nemocných, ale i riziko dětí a příbuzných prvního stupně jedinců s IM.

Zvýšení CRP se stalo spolu s vyšším cholesterolem, patogeneticky významnými lipidy a hyperaktivací imunity (určovanou obvykle dle aktivace komplementu) základním ukazatelem stupně arteriosklerózy a rizik jejích komplikací. CRP proto podle mnohých autorů představuje nadějný terč preventivních a léčebných zásahů. K hlavním z nich patří aspirin a pravastatin, zkoušejí se i preparáty systémové enzymoterapie.

Chemokiny

V těle zvířat a člověka existuje řada dalších bílkovinných neprotilátkových složek schopných omezovat průnik mikroorganismů do těla, tlumit jejich množení či uvolňování toxinů nebo je i usmrcovat. Vedle sekrečních produktů neutrofilů, eozinofilů a makrofágů sem patří např. inhibitory chřipkových myxovirů, inaktivátor enterovirů a další.

K důležitým složkám zánětu patří „nadrodina“ chemokinů. Jsou to malé peptidy (8 až 10 kD, 90 až 130 AK zbytků), vznikající v lymfoidních i nelymfoidních tkáních. Účastní se adheze, chemotaxe, proliferace, diferenciace a aktivace leukocytů a regulují jejich cílený vstup do lymfoidních tkání a pohyb v nich.

Po vazbě chemokinů na specifické receptory, prostupující hadovitě sedmkrát buněčnou membránou, dochází k aktivaci heterotrimerních G proteinů a ke spuštění přenosové kaskády směřující do jádra. V leukocytech pak dochází k dramatickým změnám tvaru i funkčních vlastností (např. pohyblivosti, fagocytózy a cidní aktivity), podmíněných reorganizací cytoskeletu, polymerizací aktinu a vysokou expresí integrinů s vystupňováním adhezivnosti. Prudce vzrůstá tvorba kyslíkových radikálů (makrofágy), proteáz (neutrofily), histaminu (bazofily) a cytotoxických proteinů (eozinofily).

V současnosti je definováno více než 50 chemokinů a více než 15 jejich receptorů. Řadí se buď do CC skupiny (se sousedícími cysteiny), do níž patří např. RANTES, MIP-1 a eotaxiny, nebo do CXC skupiny (s cysteiny oddělenými jinou AK), do níž patří IL-8, GCP-2, BCA-1 a další.

Chemokiny jsou vytvářeny hlavně aktivovanými elementy MFS, ale také fibroblasty, endoteliemi a megakaryocyty (tvorba je charakteristická pro jednotlivé typy buněk) a působí především na zánětotvorné polymorfonukleární neutrofily, rovněž však na monocyty, lymfocyty, endotelie a epitelie.

Jednotlivé typy leukocytů a jejich vývojové fáze vyjadřují různé svébytné chemokinové receptory, z nichž každý může vázat několik rozličných chemokinů. Stav ovšem není nahodilý. Podle spektra chemokinových receptorů lze např. rozlišit subsety pomocných T lymfocytů: Th1 buňky vyjadřují CCR5 a CXCR3, Th2 buňky CCR3 a CCR4.

V poslední době se stupňuje zájem o účast a úlohy chemokinů v zánětlivých a imunopatologických medicínských procesech. Jako příklady lze uvést imunokomplexová onemocnění ledvin a alotransplantační reakce, zánětlivá postiženi plic, diabetes mellitus I typu (zde jsou zmnoženy především stromální faktor 1 a CCR5-delta 2), chronické střevní záněty (Crohnova choroba, ulcerózní kolitida), záněty zubní pulpy a pedodontitida, demyelinizační procesy (EAE jako model MS), ale i Alzheimerova choroba a arterioskleróza věnčitých tepen. Zajímavé je také zjištění, že chemokin IL-8 se uplatňuje v rezistenci některých nemocných hepatitidou C na léčbu interferonem. Zcela recentně byla prokázána významná úloha osteopontinu v patogeneze mnohotné sklerózy.

Uvažuje se i o terapeutickém ovlivňování nadměrně zmnožených chemokinů. Mezi účinné působky patří NSA, glukokortikoidy, inhibitory fosfodiesterázy a kombinace proteináz. Byly objeveny a v experimentu jsou testovány i antagonisté chemokinových receptorů. Např. CCR-1 je blokován deriváty xanten-9-karboxamidu 1a.

Pokračování příště