Co přinese dokončení projektu identifikace lidského genomu medicíně, především výzkumu a vývoji nových léčiv?

Představme si imaginárního pacienta budoucnosti. Krátce po narození člověka se jeho genotyp zaznamená do kartotéky jeho lékaře a informace se zanesou do důkladně zabezpečené databáze. Tam se zjistí, zda genotyp obsahuje specifické variace genů, o nichž je známo, že souvisejí se zvýšenou vnímavostí k některé chorobě, nebo s odpovídavostí na některé typy léčiv. S pomocí vyhodnocovacího počítačového systému pak lékař navrhne spektrum vhodných očkovacích látek a zařazení do odpovídajících screeningových programů, případně rovnou navrhne specifická preventivní opatření. Genotypové informace jsou v průběhu života doplňovány podle výsledků sledování biomolekulového profilu. V kterémkoli okamžiku může screening signalizovat potřebu změnit životní styl nebo dietu, nebo upozornit na časné příznaky vznikající choroby. Následuje přesná diagnostika stavu a volba individualizované léčby, odpovídající genotypu a detailnímu profilu pro zdraví významných molekul. Individualizová léčba je usnaděna tím, že široké spektrum léků je vyvíjeno tak, aby odpovídalo jednotlivým podtypům choroby na konkrétním genetickém podkladu. Účinnost léčby je sledována pomocí molekulárních markerů a léčba může být pružně přizpůsobována změnám.
Tento scénář je nejpravděpodobnější u život-ohrožujících chorob a v těch případech, kdy se ví, že predispozice k nemoci a odpovídavost na léky je výrazně individuální (např. u nemocí jako je rakovina, choroby srdce nebo mozku).

Takto popisuje svou vizi medicíny budoucnosti, založené na kompletní znalosti lidského genomu a úlohy jednotlivých genů a jejich změn ve zdraví a nemoci Chris Sander z „Millenium Pharmaceuticals and Millenium Predictive Medicine“ v americké Cambridge v časopisu Science v březnu 2000.

Science ve svém čísle ze 17. března 2000 věnuje více než čtyřicetistránkovou sérii článků především různým aspektům výzkumu a výroby nových léčiv v éře po poznání lidského genomu. Spíše jen pro ilustraci některých problémů jsme vybrali několik odstavců.

Farmakologie a především výzkum a výroba léků byly ve 20. století pravděpodobně nejvíce ovlivněny koncepcí chemoreceptorů na povrchu buněk, které jsou cílem léčebných zásahů (po prvé to vystihl Paul Ehrlich již v sedmdesátých letech 19. století). Při obrovském množství moderních léků dost překvapí výsledek analýzy, provedené v r.1996: celá současná farmakoterapie využívá jen asi 500 „cílových molekul“. Z toho asi 45% jsou receptory v buněčné membráně různých buněk (většinou vázané na G-protein), 28% cílů jsou enzymy.

Molekulární biologie by v budoucnu měla toto spektrum rozšířit. Zatím se ale v oblasti léčiv z jejích výsledků objevily hlavně rekombinantní proteiny a monoklonální protilátky. V r. 1998 všechny tyto „biotechnologické výrobky“ tvořily 26% nových léků, které so dostaly na trh (15 z 57). Kdyby se braly v úvahu pouze výrobky velkých farmaceutických společeností, příslušná čísla by se snížila na 7 ze 40 (17,5%).

Lidský genom obsahuje asi 12-14 tisíc genů, které kódují buňkami secernované proteiny. Kdyby se jen 1% nebo 2% těchto bílkovin dalo využít jako léky, bylo by to 120-280 látek, které zbývá objevit a vyvinout do podoby léku. Tato čísla nezahrnují monoklonální protilátky, které se vyrábějí jinou technologií a vycházejí z jiných principů. Jde tedy hlavně o interferony, tkáňový aktivátor plazminogenu, erytropoietin, GM-CSF (faktor stimulující růst kolonií granulocytů a makrofágů) a pod. Ale pokud jde o cytokiny (které často mají řadu různých aktivit a nepůsobí výběrově), perspektivnější se zdá použití monoklonálních protilátek, které jsou přísně specifické a s jejichž pomocí je možné cílovou molekulu přesně „zasáhnout“.

Podmínkou nalezení nových proteinů, použitelných jako léky, ovšem je lepší porozumění molekulové patogenezi chorob – protože jen pak bude možné identifikovat nejvhodnější cílové molekuly.

V tomto kontextu jsou zajímavé následující odhady: zjistilo se, že patogeneze multifaktoriálních chorob v podstatě závisí jen na velmi omezeném počtu genů. Poznatky z experimentálních modelů diabetu a hypertenze na potkanech ukazují na podíl 5 až 10 genů.

Počet multifaktoriálně podmíněných závažných chorob v průmyslových zemích je asi 100 až 150 (velké farmaceutické společnosti dnes vyrábějí léky proti podstatně menšímu počtu takových chorob). Kdybychom vzali počet 10 genů jako průměr, pak by celkový počet genů významných pro vznik chorob příliš nepřesáhl 1000. Za předpokladu, že každý gen se může podílet na tvorbě 5-10 proteinů, by měl být celkový počet „cílových molekul“ pro léčbu budoucnosti asi 5-10 tisíc, tj. nejméně 10x vyšší, než proti kolika je zaměřen dnešní lékový arsenál.

Hledání vhodných cílových struktur nebude ani při nových metodických možnostech jednoduché: viz příklady takových zdánlivě významných cílů jako je leptin nebo leptinový receptor při léčbě obezity, receptor pro LDL cholesterol při léčbě aterosklerózy, receptor pro komplement při zánětu nebo interleukin 4 při alergiích. Účinnost cílení léčby na každý takový hypoteticky významný faktor je třeba několikastupňově ověřovat (na izolovaných buňkách, na zvířecích modelech, na člověku – až tato poslední fáze, a to zpravidla až po delších zkušenostech, ukáže skutečný význam nového léčebného přístupu). Dnešní metody umožňují poznat a napodobit trojrozměrnou strukturu bílkovinných molekul a jejich vazebných míst, a z existujících databází lze vybrat bezpočet potenciálně vhodných molekul. Je ale zřejmé, že ani takový „automatizovaný“ přístup k hledání nových léků není příliš racionální.

Před několika lety vznikla „nová koncepce výzkumu léků“, založená na počítačovém vyhledávání nejvhodnějších dvojic z velkého počtu cílových buněčných struktur na jedné straně a potenciálně účinných molekul na druhé. Rozsáhlé, počítači řízené screeningové programy zavedla většina velkých farmaceutických firem. Jejich odborníci odhadují, že počátkem devadesátých let měla jedna velká firma v průměru asi 200 tisíc jednotlivých dat (rozumí se jedna látka, v jedné koncentraci, účinnost ověřovaná v jednom testovacím systému). V polovině tohoto desetiletí se tento počet zvýšil asi na 5-6 milionů, dnes se odhaduje na 50 milionů/firma.

Ale toto obrovské množství získaných údajů se v praxi z hlediska rychlejšího získávání nových léčiv nijak podstatně neprojevilo: celkově hodnoceno, nejúspěšnějších 50 farmaceutických společností v minulých letech produktivitu v této oblasti nezvýšilo (je ovšem možné, že některé výsledky se ještě projeví v blízké budoucnosti – většina firemních údajů není publikována).

Ve výzkumu a výrobě léčiv došlo mezi rokem 1900 a 2000 k pozoruhodnému vývoji, k jehož nejdůležitějším charakteristikám patřilo spojení chemie s farmakologií a biologií. Nyní se zdá, že současná výzkumná báze, tvořená laboratořemi velkých firem a akademickými badatelskými centry, se bude muset změnit, především ve smyslu větší pružnosti, schopnosti rychle otevřít novou výzkumnou oblast, zužitkovat nové poznatky výzkumu genomu („genomiky“), bioinformatiky atd. Takový směr ukazují poměrně malé biotechnologické společnosti, vzniklé v posledních letech, nikoli neoprávněně označované jako „průmysl objevů“ (discovery industry), v široké míře formou obchodních smluv spolupracující s nejrůznějšími výzkumnými týmy: právně ony daly na trh nejvíce léčiv, připravených na základě zcela nových poznatků a nových technologií.

Úvahy o budoucích možnostech získávání zcela nových léčiv se bohužel nezabývají otázkami jejich ceny. O některých příkladech toho, kolik stojí nová léčba, jsme informovali v souvislosti se zavedením zanamiviru a oseltamiviru do léčby chřipky (zvýšení ceny jedné léčebné kůry pro toto velmi krátkodobé onemocnění z asi 12 USD na asi 60-70 USD), nebo s předběžnou kalkulací ceny léčby jednoho akutního nachlazení (common-cold) pleconarilem: 60 USD. Kdyby se podobný strmý nárůst nákladů na léčbu měl stát u nových technologií obecným jevem, zdravotnické rozpočty nikde na světě by to nemohly unést.

Zbývá zmínit, že prognóza revolučních změn léčebných možností, vyplývajících z poznání lidského genomu, je sice zajímavá, ale zbývá ji porovnat s dnešní reálnou situací ve světě. Podle odhadu Světové zdravotnické organizace není v dnešní době pro asi jednu třetinu světové populace dostupná ani základní skupina „nezbytných léčiv“ (essential drugs), čítající kolem 300 přípravků (SZO seznamy těchto léčiv periodicky aktualizuje), ačkoli u 90% z nich již skončila patentová ochrana a jejich ceny jsou poměrně přijatelné (jde např. o ibuprofen, morfin, mebendazol, ampicilin aj.). Ačkoli Mezinárodní federace asociací farmaceutických výrobců změnila svůj původně negativní přístup ke koncepci „dostupnosti nezbytných léčiv“, formulované SZO, a některé z největších farmaceutických společností různou formou usnadňují předávání výrobní technologií rozvojovým zemím, skutečně účinné řešení problému obecné dostupnosti potřebných léčiv je v nedohlednu.

Reálnou situaci demonstruje AIDS: když se na trh dostala antiretrovirová léčiva, úmrtnost (přepočtená na standardní věk) se v USA, Austrálii a Evropě snížila o 48%. Ale 95% všech lidí infikovaných virem HIV žije v chudých zemích, a možnost léčby moderními přípravky pro ně téměř neexistuje. Na konci roku 1998 žilo 67% lidí s HIV/AIDS v zemích subsaharské Afriky, v nichž zemřelo 80% z celosvětového počtu nemocných AIDS.

Zdá se tedy, že pohled na význam nových objevů molekulární biologie a genetiky bude v různých částech světa dosti odlišný. A že se s novou naléhavostí vrátí otázka: nová léčiva – ale pro koho?

Sérii úvah o perspektivách výzkumu a výroby léčiv otiskl časopis Science 287:1952-1980, 17 March 2000.