|
Zpět na výběr čísla Obsah 6/2002
|
Terapie infekcí vyvolávaných virem Herpes simplex Herpes simplex virus (HSV) perzistuje v lidském organizmu v latentní formě po celý život, periodicky se reaktivuje a může svému hostiteli způsobovat značné psychosociální potíže. Přestože dnes již existují léky, které replikaci viru a vznik kožních lézí účinně omezují, téměř denně je možné potkat lidi s rozsáhlým oparem, kteří zřejmě nebyli lékařem poučeni, a kteří s malým úspěchem používají anachronické prostředky. Takže stojí za to připomenout některé základní skutečnosti a nové poznatky, tím spíše, že se blíží doba prázdnin a hromadného opalování. Nemělo by se také zapomínat na vážné projevy HSV infekcí lokalizovaných v jiných orgánech: HSV encefalitida je i dnes spojena s vysokou mortalitou, v průmyslových zemích je HSV také nejčastější příčinou oslepnutí následkem infekce. Jediným přirozeným hostitelem (HSV) je člověk, infekce se šíří kapénkami nebo kontaktem. HSV se vyskytuje ve dvou biologicky a antigenně odlišných typech, HSV-1 a HSV-2. Virus do lidského organizmu proniká sliznicemi nebo porušenou kůží, a aferentními nervovými vlákny se dostává do spinálních ganglií, kde virová DNA latentně perzistuje. Po reaktivaci (v důsledku UV záření, horečky, vyčerpání, hormonální nerovnováhy...) virus v gangliových buňkách replikuje a retrográdně se šíří axonem do buňky sliznice nebo kůže, kde může, ale nemusí vyvolat zjevné léze. Herpes labialis je nejčastější klinickou manifestací infekce vyvolané HSV. Etiologickým agens je obvykle HSV-1, ale stejný obraz ve stejné lokalizaci může způsobit i HSV-2. K primární infekci virem HSV-1 většinou dochází v dětství, dříve v sociálně slabších skupinách populace než u dětí žijících v lepších podmínkách. Celosvětově jsou ale protilátky proti HSV-1 prokazovány asi u 85% dospělých lidí. Herpes genitalis patří k nejčastějším sexuálně přenosným infekcím na světě. Jen vzácně k infekci dochází před začátkem sexuální aktivity. Etiologickým agens je obvykle HSV-2, ale asi 30% primárních infekcí genitálu způsobuje HSV-1: infekce pak probíhá mírněji a má menší tendenci k rekurenci. K přenosu nejčastěji dochází v období latence, při asymptomatickém vylučování viru cervikálním sekretem (které lze prokázat izolací viru nebo pomocí PCR). V diagnostice se uplatňuje izolace viru, jeho imunofluorescenční průkaz v buňkách získaných šetrným seškrabem slizničních nebo kožních lézí, průkaz virové DNA metodou PCR, průkaz sérových protilátek několika různými metodami. Typ 1 a 2 lze spolehlivě odlišit pomocí monoklonálních protilátek. Specifičnost a citlivost průkazu protilátek je vysoká. Při primární infekci je možné prokázat IgM protilátky, ale samozřejmě až s určitou prodlevou danou rozvojem imunitní odpovědi. U mnohokrát opakovaných rekurentních infekcí bývá hladina specifických protilátek v séru vysoká, ale IgM většinou nejsou nalézány vůbec nebo jen ve stopách. Přítomnost protilátek v séru ovšem nic neříká o lokalizaci infekce. K vertikálnímu přenosu na plod nejčastěji dochází v případech, kdy v pozdějším obdobím gravidity došlo k primární infekci (včetně asymptomatické). Etiologickým agens novorozeneckého herpesu bývá častěji HSV-2 (pro svou častější přítomnost v okolí porodního kanálu), který je také nebezpečnější z hlediska neurologického poškození plodu. Mají-li oba partneři v anamnéze perigenitální herpes, je třeba před porodem věnovat předejití perinatální infekce zvláštní pozornost. Doporučuje se preventivní podávání acykloviru, a při herpetických lézích v okolí genitálu ženy případně i porod císařským řezem. Terapie: Replikaci HSV je možné velmi účinně zabránit aplikací acykloviru nebo pencykloviru, případně jejich pro-drug forem, valacykloviru resp. famcykloviru. Všechny tyto přípravky působí stejným mechanizmem, který byl poprvé využit při vývoji acykloviru: acyklovir je v infikované buňce nejprve fosforylován virovým enzymem thymidinkinázou na monofosfát, v další fázi buněčnými kinázami na trifosfát, který působí jako kompetitivní inhibitor specifické virové DNA-polymerázy a znemožňuje syntézu virové DNA. Brání tak replikaci viru a minimalizuje jeho destruktivní působení na buňku. Je to virostatické působení, které je omezeno pouze na infikované buňky a nepoškozuje okolní zdravé buňky sliznice a kůže. Na druhé straně, neovlivňuje latentní infekci v gangliích. Aby byla antivirová aktivita acykloviru plně využita, musí být léčba zahájena co nejdříve: lidé trpící opakovaným oparem dobře znají prodromální příznaky (pocit napínání a svědění kůže, bolestivost,..). Mají-li acyklovir po ruce, je naděje na úplné potlačení vzniku lokálních lézí velká. Asi 0,4% kmenů HSV, izolovaných v obecné populaci, a asi 4-11% kmenů izolovaných od pacientů s poškozenou imunitou (včetně pacientů s AIDS) je k acykloviru rezistentních. Podstatou rezistence nejčastěji bývá mutace genu pro thymidinkinázu (zajímavé je, že rezistentní mutanty byly nalezeny i v materiálech z herpetických lézí, odebraných mnoho let před zavedením acykloviru a uchovávaných v zmrazeném stavu). Lékem volby pro tyto případy je foskarnet, který inhibuje replikaci viru jiným mechanizmem. Je ovšem toxičtější než acyklovir a musí být aplikován intravenózě. Zcela nedávno byly publikovány první zprávy o vývoji dalších dvou antivirotik specificky cílených proti HSV, která inhibují syntézu virové DNA v jiné fázi (váží se na helikázu a znemožňují, aby rozvinula dvouřetězcovou molekulu DNA a zpřístupnila oba řetězce k vytvoření jejich komplementárních kopií). Oba přípravky zatím byly zkoušeny na myších a potkanech. Oba jsou účinné i na mutanty HSV rezistentní k acykloviru, ale stejně jako on nepůsobí na latentní infekci HSV v gangliích. Mimoto, acyklovir je lék výjimečně bezpečný, prakticky bez nežádoucích vedlejších účinků. To je u infekce, která se vrací po celý život, velmi důležité. Imunita proti HSV je zprostředkována specifickými cytotoxickými CD8+ T lymfocyty a protilátkami. Virus dokáže imunitu krátkodobě překonat a vytvořit si podmínky pro potenciální přenos na dalšího hostitele. Na druhé straně, imunita dokáže infekci lokalizovat a zabránit jejímu šíření ve vlastním organizmu (jak ukázaly moderní vysoce citlivé diagnostické metody, HSV-1 je aktivní asi 10-15% celkové doby latence, HSV-2 až 40% celkové doby). Taková relativní rovnováha je narušena při poruchách imunity. Imunita je tedy účinnější, než se dříve předpokládalo. Z toho vyplývají i nové snahy o imunoterapii. Jedním z prostředků, který je již v klinickém zkoušení, je resiquimod. Je to imunomodulátor, který nemá žádné přímé antivirové účinky, ale při přítomnosti HSV v tkáni velmi účinně zvyšuje aktivaci Th1 lymfocytů a tvorbu jejich cytokinů. HSV se vyhýbá imunitě mimo jiné tím, že inhibuje expresi HLA antigenů a snižuje tím efektivitu antigen-prezentačního procesu, o jeden až dva dny zpožďuje aktivaci cytotoxických CD8+ T lymfocytů a získává tak čas k replikaci a tvorbě kožních lézí a tím i podmínek k přenosu. Resiquimod tento protiimunitní mechanizmus HSV do značné míry zbavuje účinnosti. Intenzivně se také pracuje na vývoji několika typů očkovacích látek obsahujících různé antigeny HSV. Neočekává se, že by bylo možné zcela zabránit vzniku latentní infekce, reálnějším cílem je snížit závažnost a četnost recidiv. Zatím bylo dosaženo určitého úspěchu ve snížení klinické závažnosti a počtu recidiv genitálního herpesu u žen (snad proto, že se u nich mohou více uplatnit sekreční protilátky). To je důvodem k předpokladu, že by se v budoucnu mohlo očkováním gravidních žen předejít většině neonatálních infekcí HSV, které patří k nejnebezpečnějším projevům HSV infekce vůbec. Zdroj: Current Opinion in Infectious Diseases 15:115, Apri 2002. Nature Medicine 8:327, 386 a 392, April 2002 |
