|
Zpět na výběr čísla Obsah 10/2002
|
Rekombinantní růstový hormon - indikační oblasti se rozšiřují Poprvé bylo dokumentováno použití růstového hormonu (GH) k léčbě dítěte s malým vzrůstem v roce 1957, kdy byl výtažek z hypofýzy podán chlapci, jehož růstové tempo se během 1. roku léčení velmi významně urychlilo. V 60. letech se rozvinula výroba GH extrakcí z kadaverózních hypofýz a až do 1. poloviny 80. let probíhal ve vyspělých zemích jejich dobře organizovaný sběr a následná extrakce GH. Zlom nastává v roce 1985, kdy byla výroba tohoto extrakčního přípravku zastavena a jeho používání zakázáno. Důvodem byla úmrtí mladých dospělých osob, které v minulosti dostávali kadaverozní GH. Zemřeli na Creutzfeldt-Jakobovu nemoc. Infekce byla přenesena prionem z extraktu tkáně CNS, K očekávané epidemii naštěstí nedošlo (z tisíců příjemců jich onemocnělo asi 30), neboť kontaminované byly jen některé šarže, navíc je z dnešní pohledu zřejmé, že velice záleží na vnímavosti makroorganizmu vůči prionu. V té době už také dospěla do závěrečného stadia příprava rekombinantního GH metodou genového inženýrství a na trh se tak v roce 1985 dostává po inzulínu 2. rekombinantní přípravek. Jen u nás je v současné době registrován GH od 5 výrobců. Jedná se v podstatě o identický přípravek, který je produkován geneticky modifikovanou baktérií Escherichia coli s inkorporovaným genem pro lidský GH. Někteří výrobci používají buněčné kultury savčích buněk. Poslední desetiletí tak otevřelo etapu hledání nových oblastí pro jeho léčebné využití. O rozhovor na toto téma jsme požádali doc. MUDr. Jana Lebla, CSc., přednostu kliniky dětí a dorostu FNKV, která je národním koordinačním pracovištěm pro léčbu GH. Jaká je četnost výskytu deficitu GH v populaci? V těžké formě je to přibližně 1:10 000. Poněkud početnější je však druhá indikační oblast GH - dívky s Turnérovým syndromem. Turnérův syndrom postihuje asi l z 2,5 tisíce dívek, tj. 1 případ/5 000 dětí. Z hist. vývoje vyplývá i rozšiřování indikačních oblastí. V době, kdy byla výroba GH velmi omezená, se tímto přípravkem léčily jen těžce postižené děti. Po polovině 80. let se podařilo léčbu výrazně rozšířit - ukázalo se, že dávkování by mělo být vyšší a GH by se měl podávat v každodenní injekci (původně byl podáván 2-3x v týdnu). To dnes umožňuje dětem s deficitem GH i některým dalším růstově postiženým pacientům prožít dětství, dospívání i dospělý život s téměř normální tělesnou výškou. Rekombinantní inzulín je také považován za velký úspěch medicíny, ale dosažení fyziologického dávkování je stále obtížné... Ano, léčba pomocí GH je sice dobře zajištěna, ale spíše z hlediska dosažené výšky. Ukazuje se, že paralelně nelze docílit úplné normalizace metabolické situace subkutánním dávkováním jednou denně. Zdravé dítě si vyrábí GH v krátkých pulzech v průběhu celého dne i noci (asi 20x během 24 hodin, poločas GH vyplaveného z hypofýzy je kolem 17 minut). To samozřejmě zatím úplně nahradit nelze. Etiologie deficitu GH je různorodá a je jasné, že roli nehrají pouze genetické faktory. Jaké jsou další důvody pro jeho vznik? To je dnes velmi zajímavá oblast i z hlediska molekulární genetiky, protože už je známa řada genů, které jsou spojeny s deficitem GH. Takže u některých dětí je to skutečně geneticky podmíněné onemocnění, u jiných to může být následek perinatálního traumatu (především u dětí, které se rodily koncem pánevním). U některých dětí se deficit GH rozvine až později v dětství - tady hrají roli nádorová onemocnění, která postihují oblast hypotalamu a hypofýzy (typickým nádorem této oblasti je kraniofaryngeom). Z onkologické problematiky sem patří také radioterapie - záření CNS (i pro nádor vzdálený od této oblasti, je-li paprskem zasažen hypotalamus a hypofýza). Pokud je ložisková dávka větší než 40 gr., je velmi pravděpodobné, že dojde k deficitu GH. Vzácně se uvádí deficit GH po meningitidě nebo hydrocefalu. Jak je tomu u dospělých? Deficitem GH u dospělých se medicína začala zabývala až v 90. letech. Do té doby se GH považoval za typický hormon dětského věku, i když se vědělo, že má i své metabolické účinky. Kolem r. 1990 byla popsána nová nozologická jednotka, deficit GH u dospělých. Týká se jednak dospělých, kteří byli léčeni pro deficit GH už v dětství (tzv. „childhood-onset"), jednak těch, u kterých vznikl deficit až v dospělosti, například v důsledku adenomu hypofýzy a následného neurochirugického zásahu, nebo zničením výroby GH přímo růstem tumoru (tzv. „adult-onset"). Čím tito lidé trpí? Ukázalo se, že trpí poruchou tělesného složení (nedostatkem svalové hmoty, nadbytkem tukové tkáně, nižší kostní denzitou), ale také poruchou ve spektru krevních tuků, která vyvolává zvýšené kardiovaskulární (KV) riziko. Velká švédská studie prokázala horší životní prognózu těchto lidí, právě pro riziko časných KV onemocnění. Tito pacienti mají i zhoršenou kvalitu života (vedle tělesných změn existují zřejmě i určité změny v CNS). Ukázalo se, že léčba GH jim může pomoci. Normalizuje tělesné složení, včetně kostní denzity, i objektivní parametry kvality života. V řadě zemí se vedly diskuse o nákladech na léčbu dospělých pomocí GH. Ve skutečnosti jsou nižší, než u dětí. Fyziologicky si totiž děti vyrábějí více GH, než dospělí. Léčba deficitního dospělého je tedy levnější. V posledních třech letech je deficit GH u dospělých v ČR indikací pro léčbu GH. Jaký je výčet dalších indikačních oblastí pro léčbu GH? Druhá skupina, která se u nás rutinně léčí GH od roku 1992, jsou už zmíněné dívky s Turnérovým syndromem (TS). U těch se začalo uvažovat o léčbě už ve 2. pol. 80. let. Ony sice netrpí nedostatkem GH, ale jsou růstově výrazně postiženy (samotný TS snižuje dospělou výšku asi o 22 cm). Výhodou je jednoznačná diagnostika pomocí karyotypu. Dnes máme možnost srovnávat vliv 10ti let léčby na osud dívek s TS. Po prvním roce léčení dosahovaly dospělé výšky jen 137 cm, dnes je to při konci léčby v průměru 158 cm. To vnímáme jako vynikající start do jejich dospělého života. Navíc se dívky s TS podařilo koncentrovat do center (v ČR v současnosti asi 12), která se léčbě GH věnují společně s celou problematikou TS. Předtím byla tato péče značně roztříštěná. Mezi léčbou malého růstu a ovariální insuficience je u Turnérova syndromu důležitá návaznost! Podávání ženských pohlavních hormonů také ovlivňuje růst a neuvážená léčba může až anulovat efekt terapie GH. Víme už také, že je třeba sledovat možný vznik hypotyreózy, celiakie, jaterních lézí a dalších zdravotních poruch, které jsou u TS častější. Novou indikační oblastí je od poloviny 90. let (u nás od r.1995) léčba GH dětí s chronickou renální insuficiencí. Jejich problémy jsou velmi komplexní. To, co bylo dříve označováno jako „renální nanismus", má řadu příčin... Jedná se o určité poruchy hormonálních systémů vlivem narušené renální clearance některých látek, narušené endokrinní funkce ledvin, podílí se i renální anémie, nutriční vlivy, renální rachitida z poruchy metabolismu vitaminu D, porucha acidobazické rovnováhy a hladin některých iontů. Podáváním GH se může růst zlepšit. Stejně jako u TS se jedná o farmakologickou, nikoli substituční léčbu. Od r. 2001 je další indikační oblastí GH syndrom Prader-Willi, poměrně vzácné geneticky podmíněné onemocnění (asi 1:10-20 000), které je spojené vedle růstové poruchy s mírnou mentální retardací a výraznou jídelní obsesí (nezvládnutelná bulimie). Ta vede často k monstrózní obezitě až rozvoji DM 2. Příčinou poruchy růstu i poruchy jídelního chování je u nich zřejmě hypotalamická porucha. GH pomáhá normalizovat vedle růstu i tělesné složení. Poslední dosud uvažovanou indikací GH je léčba dětí, které prodělaly nitroděložní růstovou retardaci. Většina dětí dohání tento handicap nízké porodní délky a váhy v prvních dvou letech života, ale asi 5-10% ho nedožene. U nich růstová retardace přetrvává. Zdá se, že i těmto dětem může léčba GH pomoci. Připravujeme na toto téma studii, ale zprávy ze zahraničí jsou poměrně příznivé. Sama diagnóza deficitu GH není jednoduchá. Jaký je postup při diferenciální diagnostice? Přibližně každé 2 roky se objevuje v mezinárodních odborných časopisech „nový konsenzus". To znamená, že tento problém dosud není definitivně vyřešen. GH se vyrábí pulzativně, takže vyšetření jedné bazální hladiny neříká o sekreci nic (po většinu času je hladina nízká). Už v 60. letech byly zavedeny stimulační testy, které vedou v organismu k vyplavení GH. Hladiny se sledují opakovanými krevními odběry. Jsou to ovšem testy nefyziologické... Jistě dovedou odlišit těžký deficit od normálu. Ale hraniční stavy? Arbitrální hranice normality se vyvíjely a vyvíjejí. Pro diagnózu deficitu GH je důležité i růstové tempo (stanovené z intervalu alespoň 6 měsíců). Ve středním dětském veku by zdravé dítě mělo růst alespoň 4-5 cm/rok). Pak jsou tu pomocné laboratorní ukazatele krevní hladiny IGF- I nebo IGFBP-3, ale i ony podléhají v těle dalším přídavným regulacím, takže ani ty nejsou výlučným výrazem sekrece GH. Opakovaně byla ve světě kritizována vágní standardizace laboratorních metod ke stanovení hladiny GH. Každá laboratoř by měla být zahrnuta do kontroly kvality, ale rozptyly mezi laboratořemi jsou stále značné... Obecně se soudí, že zdravé dítě by mělo mít hladinu GH po stimulaci nad 20 mIU/L Ke stanovení deficitu by se měly provést alespoň 2 testy. Ale konečné rozhodnutí je vždycky relativní. Komplexnost při diagnostické rozvaze je podmínkou, proto má smysl soustředění pacientů v centrech. Poslední otázka, kterou nelze v tomto kontextu pominout: je namístě léčit GH děti s tzv. „malou postavou z neznámé příčiny"? To je evergreen celé problematiky... Samo označení ukazuje, že o těchto dětech vlastně mnoho nevíme... Je to diagnóza nesmírně popisná. Mnoho rodičů si přeje, aby jejich dítě bylo větší. Pokud byly ve světě takto léčeny zdravé děti, 1. rok se ukázal jako relativně úspěšný, pak ale růstové tempo klesalo a celkový efekt léčby byl dost problematický. Je vůbec otázkou etiky, zda vystavovat děti, které jsou zřejmě fyziologickou variantou normálu, vysokým dávkám GH... Pokud bychom léčili všechny děti pod 3. percentilem, v další generaci vznikne nová „superpopulace", nejmenší přerostou ty větší, ale vzniknou zase noví „nejmenší". Vytváří se tak začarovaný kruh, protože v další generaci by se museli léčit potomci těchto, navíc ti druhotně nejmenší a jejich potomci... Jakmile léčíme v medicíně někoho, kde je zdravý, ale je vlastně variantou normy, začínáme nutně přestupovat etické hranice. Jaroslava Sladká |
