|
Zpět na výběr čísla Obsah 10/2002
|
Cystická fibróza: patogeneze a léčba Cystická fibróza (CF) je nejčastějším dědičným letálním onemocněním bělochů, s incidencí asi 1 na 2500 živě narozených dětí. V druhé polovině minulého století došlo k podstatnému pokroku v poznání patogeneze i v léčbě. Podle údajů těsně před 2. světovou válkou umíralo asi 70% postižených dětí v prvním roce života, při čemž nejčastější příčinou byl mekoniový ileus. Situace se rychle zlepšovala od sedmdesátých let: chlapci narození v období 1968-70 žili v průměru 19 let, narození v období 1974-76 žijí déle než 24 let (průměrná doba přežívání zatím nemohla být stanovena, většina postižených žije). Na zlepšení stavu se podílí nejen antibiotické léčba, ale i zlepšená fyzioterapie a celková životní úroveň včetně lepší výživy. Základní příčinou CF je mutace v genu pro protein CFTR (CF transmembránový regulátor konduktance), základní součást tzv. chloridového kanálu, ovládající koncentraci chloridů a sodíku. Gen, nalezený po napínavé soutěži několika výzkumných skupin koncem devadesátých let, je uložen na dlouhém raménku chromosomu 7. Asi u 70% pacientů je příčinou mutace, při níž dochází ke ztrátě aminokyseliny fenylalaninu v pozici 508 proteinu (tato mutace je považována za nejstarší a bývá označována jako „panevropská"). Celkem ale již bylo nalezeno téměř tisíc dalších, většinou bodových mutací. Z toho důvodu je genetická diagnostika, založená na průkazu mutace genu, obtížná. Mutace se vyskytují nejen v respiračním, ale i v zažívacím a reprodukčním systému a způsobují řadu poruch v jejich funkcích. Nejčastějším a z hlediska ohrožení života nejzávažnějším je ale postižení respiračního traktu (plicní onemocnění a jeho komplikace jsou příčinou více než 90% úmrtí). Za základní diagnostický test se stále považuje průkaz zvýšené koncentrace Na a/ nebo Cl v potu, prováděný 2. den po narození dítěte. Koncentrace chloridu vyšší než 60 mmol/L potvrzuje diagnózu. Neschopnost tvořit CFTR, případně tvořit nedokonale funkční CFTR, způsobí poruchy transportu iontů na apikálním povrchu buňky. Zatím ale není přesně známo, jak tyto poruchy podmiňují klinické příznaky. Na vývoji plicní CF se mohou podílet dva mechanizmy. Na jedné straně, nadměrné vstřebávám sodíku a vody způsobuje, že slizniční hlen je mimořádně vazký a znemožňuje normální mukociliární clearance. Na druhé straně obsah sodíku a chloridu v ASL (airway surface liquid) je ve srovnání s plazmou vysoký (normálně je ASL hypotonická). To poškozuje funkci faktorů přirozené protibakteriální obrany, defenzinů, lysozymu a laktoferinu. Většina nálezů ukazuje, že plíce novorozence postiženého mutací genu pro CFTR jsou normální a sterilní, ale již krátce po narození se objevují mikroskopické známky zánětu - a to i u dětí, u nichž se nepodařilo prokázat přítomnost žádných patogenních bakterií. K základním projevům CF v každém případě patří časně vznikající perzistentní infekce. Zpočátku bývají nejčastěji izolovány kmeny Staphylococcus aureus a Haemophilus influenzae, u dospívajících dětí již je pravidelným nálezem Pseudomonas aeruginosa. Perzistující kolonizace je provázena i abnormálním rozvojem zánětu s vysokým podílem polymorfonukleárů, které nezabrání šíření infekce, ale přispívají k poškození tkáně (mj. působením bakteriálních proteáz a kyslíkových radikálů). Patogenetická úloha stafylokoků a hemofilů není u CF úplně jasná. Je možné, že stafylokoky usnadňují následnou kolonizaci sliznic dýchacích cest pseudomonádami, a že hemofily způsobují některé akutní exacerbace CF. Obávaným rizikem stafylokoků je vznik multirezistentních kmenů. Hlavním problémem ale jsou pseudomonády. Když bakterie proniknou do dýchacího traktu postiženého CF, dochází k změně vlastností bakteriálního kmene: pohyblivý a nemukoidní (bez hlenového pouzdra) fenotyp se mění na nepohyblivý a mukoidní, s velkou tendencí tvořit mikrokolonie a biofilm, který chrání bakterie před účinky antibiotik, před fagocytózou i komplementem a umožňuje jejich dlouhodobé přežívání. Za „chronickou" je považována infekce, při které je P. aeruginosa izolována alespoň 3x během šesti měsíců, přičemž jednotlivá vyšetření sputa jsou prováděna s odstupem jednoho měsíce. Počátkem 80. let byla prokázána účast Burkholderia cepacia (původně poznána jako původce hniloby cibule - odtud název), ale její podíl se pohybuje jen asi kolem 3-4%. Jeden z podstatných rozdílů je v tendenci k přenosu: zatímco kmeny pseudomonád se mezi pacienty s CF přenášejí málokdy (také nemocniční kmeny je napadají zřídka), cepacie se přenášejí velmi často a jsou hlavním důvodem k izolaci pacientů s CF. Podstatnou složkou léčby je fyzioterapie, zaměřená k uvolnění dýchacích cest (posturální drenáž, vibrace, „asistovaný kašel" atd.) a výživa - pacient s CF vyžaduje zvýšený přívod kalorií (bílkovin i tuků) a vitaminů, dodávání soli během tepelné zátěže atd. Antibiotika jsou užívána k profylaxi bakteriální infekce, k udržovací léčbě a k zvládnutí akutních exacerbací. U stafylokokových infekcích jsou lékem volby peniciliny rezistentní na penicilinázu (např. cloxacilin) nebo cefalosporiny (např. cefalexin). Když dojde k chronické infekci P. aeruginosa, je eradikace obtížná - a to i když se léčbou podaří dočasně snížit počet bakterií na kultivací neprokazatelné minimum. Když je pak po čase kultivační nález opět pozitivní, podrobná typizace zpravidla zjistí, že jde o týž kmen, který byl izolován před léčbou. Zpravidla se doporučuje, aby byl po první izolaci P. aeruginosa na tři týdny nasazen nebulizovaný colistin a perorální ciprofloxacin. Pokud je kultivační nález i nadále pozitivní, pokračuje aplikace colistinu spolu s dvoutýdenní i.v. aplikací ceftazidinu a tobramycinu. Colistin má být podáván alespoň tři měsíce. Při akutních exacerbacích jsou ATB zpravidla podávána perorálně a intravenózně, obvykle po dobu 10-14 dnů. O výběru vhodných přípravu rozhoduje citlivost izolovaných kmenů. Při infekci vyvolané P. aeruginosa nebo B.cepacia je obvykle užívána kombinace penicilinu a aminoglykosidu (působí synergicky a snižuje pravděpodobnost vzniku rezistence): tento postup doporučil i Evropský konsensus o léčbě pseudomonádových infekcí při CF z r. 2000. Při trvalé kolonizaci dýchacích cest pseudomonádami je doporučována dlouhodobá aplikace nebulizovaných antibiotik. Mukolytika se používají často, ale jejich skutečný význam je sporný. K určitému vývoji názorů dochází i ve vztahu k protizánětlivým lékům. Prednisolon může zlepšit plicní funkci, ale na druhé straně, léčba je spojena s nežádoucími účinky (porušená tolerance glukózy, osteoporóza, cushingoidní vzhled). Aktualitou se stala makrolidová antibiotika, nejen pro své protibakteriální účinky, ale protože několika různými cestami mohou ovlivnit zánět: omezují chemotaxi neutrofilů, brání jejich oxidačnímu vzplanutí, inhibují tvorbu a uvolňování prozánětlivých cytokinů (IL-1beta, IL-8 aj.), potlačením cholinergní reakce působí proti bronchokonstrikci, omezují schopnost pseudomonád měnit fenotyp na mukoidní a pronikají i do biofilmu, snižují viskozitu hlenu na sliznicích atd. Uvedené poznatky byly získány při aplikaci azitromycinu, ciprofloxacinu, erytromycinu a dalších přípravků, v klinice i v pokusech na zvířecích modelech. Makrolidy se původně velmi osvědčily v léčbě choroby podobné CF, totiž difúzní panbronchiolitidy časté v Japonsku. Zatím není jisté, jaká bude skutečná klinicky významná úloha makrolidů v léčbě CF, ale dosud získané klinické zkušenosti jsou povzbudivé, i když počty pacientů byly jen malé. Protože CF je jednoznačně geneticky podmíněná choroba, je samozřejmé, že se stala jednou z prvních, v jejichž léčbě se zkouší náprava poruchy, t.j. vpravení normálního CFTR genu do buněk sliznic dýchacího traktu. První výsledky jsou úspěšné v tom smyslu, že potvrzují možnost genetické léčby. Ale metodiku je třeba dále propracovávat - není zatím jasné, který vektor je nejbezpečnější, schopný úspěšně překonat slizniční bariéru a zaručující, aby se gen dostal přesně do těch buněk, kde je potřeba (aby byla normalizována absorpce sodíku, musí být CFTR exprimován téměř ve 100% buněk sliznice), jak dosáhnout dlouhodobého udržení genu (při opakované aplikaci vzniká imunitní odpověď) atd. Zatím jsou výsledky suboptimální. Proto se uvažuje i o alternativní možnosti, přenosu normálních kmenových buněk, které (na zvířecích modelech) vykazují velkou plasticitu a schopnost diferenciace na buňky orgánu, do kterého jsou vneseny. Mnoho let je diskutována otázka očkovací látky proti P. aeruginosa, ale bez jednoznačných výsledků: bylo zkoušeno mnoho vakcín, obsahujících nejrůznější antigeny pseudomonád, a provedené studie nebyly na potřebné metodické úrovni. Mimo to, potenciálním rizikem je, že zvýšená imunitní odpověď jen zesílí destruktivní působení zánětu na plicní tkáně (ze zkušenosti je známo, že u pacientů s nízkými koncentracemi imunoglobulinů v plazmě CF probíhá mírněji, než při vysokých koncentracích. A také, že tvorba imunokomplexů protilátek s pseudomonádami zhoršuje patologické změny.) Je samozřejmé, že s prohlubováním znalostí o detailech patogenetických mechanizmů se rozšiřuje i spektrum ověřovaných terapeutických přístupů. Ale na hodnocení jejich reálného významu je brzy. Zdroje: Current Opinion in Infectious Diseases, 15:175,
April 2002 |
