|
Zpět na výběr čísla Obsah 10/2002
|
Lze podáváním enzymů zabránit vzniku pozdních komplikací u diabetiků? U mnoha pacientů trpících cukrovkou dochází navzdory odpovídající léčbě ke vzniku pozdních komplikací. Tyto komplikace jsou iniciovány degenerativními a zánětlivými změnami v bazální membráně cévního endotelu (mikroangiopatie), v glomerulech ledvin (nefropatie), v oční sítnici (retinopatie), v dolních končetinách (diabetická noha)f ve svalové tkáni, nervových vláknech (neuropatie), kůži atd. Patologické změny ve struktuře kapilár vznikají ztluštěním cévní stěny v důsledku zvýšené akumulace proteinů extracelulární matrix a proliferace endotelu. U pacientů sdiabetem dochází také častěji ke vzniku časné aterosklerózy a k častému výskytu infekcí močových cest. Wobenzym - preparát systémové enzymoterapie - působí protizánětlivé, antiedematózně a vykazuje též účinky antiproliferační a imunomodulační. Proto byl Wobenzym testován v nové studii (Dzivite et al., 2001) u diabetiků jako preparát potenciálně snižující autoimunitní reakci proti beta-buňkám. Studie byla provedena u 40 dětí s cukrovkou. Byla koncipována jako přímá otevřená studie srovnávající účinnost inzulínu v kombinaci s Wobenzymem a samotného inzulínu. Všichni pacienti byli léčeni inzulínem po dobu 12 měsíců. Dávka inzulínu byla stanovena individuálně pro každého pacienta. Polovina pacientů dostávala inzulín v kombinaci s Wobenzymem. Dětí vážící méně než 36 kg dostávaly denně jednu tabletu Wobenzymu na 3 kg tělesné hmotnosti (denní dávka byla rozdělena do 2-3 dávek). Děti vážící 36 kg a více dostávaly 12 tablet Wobenzymu denně (3x4 tablety). Wobenzym byl vždy podáván současně s inzulínem. Po dobu studie pacienti nedostávali žádné jiné léky, které by mohly mít imunoregulační účinky, včetně protizánětlivých léků. Ze studie byli vyloučeni pacienti s odchylkami ve srážlivosti krve, s alergií na proteiny, dále pacienti trpící jiným závažným onemocněním a pacienti užívající během studie imunomodulační nebo protizánětlivé léky. Pacienti byli v průběhu studie pravidelně sledováni v tříměsíčních intervalech, pokud nebyly jiné důvody pro častější kontroly. Jako objektivní kritéria účinnosti léčby byly stanoveny následující parametry: koncentrace C-peptidu před léčbou a po 12 měsících léčby; koncentrace HbA1c (glykovaného hemoglobinu) před léčbou a každé 3 měsíce; koncentrace cirkulujících imunokomplexů před léčbou a po 12 měsících léčby; hladiny protilátek proti beta-buňkám pankreatických ostrůvků před léčbou a po 12 měsících léčby. Jako vedlejší kritérium byla zvolena dynamika dávky inzulínu. U všech pacientů byla pravidelně měřena glykemie. Před léčbou nebyly zjištěny rozdíly v koncentraci C-peptidu mezi oběma skupinami. Po 12 měsících léčby však vykazovala skupina pacientů užívajících Wobenzym statisticky významné zvýšení koncentrace C-peptidu. Také koncentrace HbA1c byly před léčbou srovnatelné v obou skupinách. Již při první kontrole však byly zjištěny statisticky významné rozdíly. Následující tři kontroly vždy po třech měsících odhalily statisticky vysoce významný rozdíl ve prospěch enzymové skupiny. Po 3 měsících léčby poklesla koncentrace HbA1c u pacientů léčených kombinací inzulínu a Wobenzymu z 10,9% na 6,88%, zatímco v kontrolní skupině došlo k poklesu z 11% na 8,3%. V porovnání s kontrolní skupinou byla v enzymové skupině naměřena u více pacientů koncentrace HbA1c nižší než 7,5%. Rozmezí hodnot 6,5 - 7% lze přitom považovat za mezní koncentraci, při které ještě dochází k dobré metabolické kompenzaci u diabetických pacientů. Medián koncentrace cirkulujících imunokomplexů (CIK) na počátku léčby byl výrazně nižší v kontrolní skupině (1,7) než v enzymové skupině (2,8). Na konci léčby byly naměřeny mediány hladin 1,8 v enzymové skupině a 2,8 v kontrolní skupině. Rozdíl v koncentraci CIK před léčbou a po jejím skončení byl statisticky významný ve prospěch enzymové skupiny. Nebyly zjištěny rozdíly mezi oběma skupinami v dynamice hladin protilátek proti buňkám pankreatických ostrůvků před léčbou a po 12 měsících léčby. Velmi důležitým poznatkem bylo zjištění, že léčba Wobenzymem napomohla snížení denní dávky podávaného inzulínu. Před léčbou se obě skupiny pacientů nelišily v průměrné denní dávce inzulínu. Již od první kontroly po třech měsících léčby však byla denní dávka inzulínu podávaná v kontrolní skupině statisticky významně vyšší než ve skupině enzymové. Wobenzym byl pacienty velmi dobře snášen. Přestože se cukrovka projevuje jako metabolická porucha, etiologické mechanismy destrukce pankreatických buněk řadí toto onemocnění mezi typické autoimunitní choroby. Autoimunitní reakce proti buňkám pankreatických ostrůvků vždy způsobí diabetes mellitus I. typu. Jeden ze základních mechanizmů předpokládá makrofágy iniciované zmnožení autoreaktivních cytotoxických T-buněk specifických k beta-buňkám pankreatických ostrůvků. U přibližně 60% pacientů jsou také detekovány protilátky proti inzulínu. Při destrukci beta-buněk hrají klíčovou roli cytokiny. Tyto proteiny jsou secernovány imunocyty a ovlivňují cílové buňky buď ve smyslu potlačení nebo stimulace jejich cytotoxicity. Ovlivnění autoimunitní reakce Wobenzymem dochází prostřednictvím normalizace cytokinové sítě. Wobenzym obsahuje řadu nativních enzymů, které působí na endogenní regulační mechanizmy. Proteolytické enzymy jsou v organizmu navázány převážně na alfa2-makroglobulin a alfa1-antitrypsin. Komplexy vytvořené vazbou proteinázy na alfa2-makroglobulin způsobí konformační změnu této biologicky aktivní složky z tzv. pomalé formy na rychlou formu. Vzniklé komplexy působí prostřednictvím interakce mezi dvěma různými typy receptorů na metabolické procesy probíhající v makrofágách, hepatocytech, myocytech a fibroblastech, v jejichž důsledku dochází k podpoře metabolické aktivity a uvolnění cytokinů. Interakcí s receptorem pro LDL/ alfa2-makroglobulin dochází ke změnám v metabolizmu lipoproteinů a k ovlivnění proliferace buněk hladkého svalstva a fibroblastů, syntézy prostaglandinů E atd. Druhým receptorem, k jehož aktivaci dochází vazbou alfa2-makroglobulinu, je receptor vázaný na G-protein, který dále aktivuje fosfolipázu C. Proteolytické enzymy obsažené ve Wobenzymu mohou selektivně snižovat hustotu některých adhezních molekul (CD4 a CD44 na autoreaktivních T lymfocytech a B7 na makrofágách). Výsledkem je snížená prezentace antigenů a tudíž snížení počtu aktivovaných T-buněk. Autoimunitní reakce je zmírněna, avšak imunitní reaktivita není zcela potlačena. Snížení prezentace antigenů stejně jako následná aktivace a proliferace T- a B-buněk je proto významné pouze tehdy, jestliže je přítomno poměrně málo antigenů. V porovnání s cizorodými antigeny (např. při infekci) je množství autoantigenů relativně malé. Dochází k inhibici autoantigen-specifické proliferace T-buněk, zatímco nespecifická aktivace zůstává nedotčena. Protože Wobenzym působí prostřednictvím zvýšené clearance některých cytokinů, zejména TGF-beta (transforming growth factor-beta), antiproliferačně a antifibroticky, autoři se domnívají, že systémová enzymoterapie přináší i z tohoto hlediska benefit pacientům s diabetem. U pacientů s aterosklerózou jsou významně zvýšeny hladiny jak celkového tak aktivního TGF-beta. Laboratorní experimenty prokázaly, že u potkanů s inzulin-dependentním diabetem mellitus a diabetickou nefropatií zvýšené koncentrace TGF-beta podstatně urychlují rozvoj glomerulosklerózy. Proteinázy obsažené ve Wobenzymu přitom pomohly udržet produkci TGF-beta na normální hladině a rozvoj renální fibrózy byl výrazně inhibován. Jedním z hlavních etiopatologických mechanizmů angiopatie mohou být zvýšené koncentrace mastných kyselin. Zvýšená koncentrace neesterifikovaných mastných kyselin může ovlivnit extracelulární proteoglykany v jaterních buňkách a může vést ke snížení afinity lipoproteinů a k narušení schopnosti jater eliminovat potenciálně aterogenní částice VLDL proteoglykanů. Diabetici jsou charakterizováni zvýšenou syntézou inhibitoru aktivátoru plazminogenu (PAI-1), který snižuje endogenní fibrinolytickou aktivitu. Wobenzym působí na PAI-1-inhibičně, což je částečně vysvětlováno zlepšenou fagocytózou PAI inhibitorů (alfa1-antitrypsin, alfa2-makroglobulin a antitrombin III). I tato vlastnost Wobenzymu může být klíčová pro prevenci pozdních komplikací u pacientů s diabetem. Statisticky významné zlepšení produkce C-peptidu u pacientů léčených Wobenzymem potvrzuje zlepšení produkce endogenního inzulínu ve zbývajících buňkách pankreatických ostrůvků. Tato teorie je dále podpořena snížením hladin HbA1c u enzymové skupiny, což vedlo k optimalizaci metabolické kompenzace u pacientů s velmi časným stádiem cukrovky. Autoři uzavírají konstatováním, že Wobenzym může předcházet kompletní a nevratné destrukci buněk pankreatických ostrůvků u pacientů s právě diagnostikovaným diabetem a může pomoci zabránit vzniku pozdních komplikací. Zdroj: Int. J. Immunotherapy XVII (2/3/4), 143-148, 2001 |
