Neurobiologie deprese

Klinická deprese je podstatně více než jen mrzutá nálada, kterou má čas od času každý z nás. Je daleko nebezpečnější. Celková sklíčenost se kombinuje s řadou dalších příznaků. Nemocní lidé často mají suicidální myšlenky, jsou deptáni pocitem viny a neužitečnosti, často jim dělá potíže jasně přemýšlet a pamatovat si, nemají z ničeho radost. Mohou být ustrašení a vyčerpaní, bez chuti k jídlu, nespaví – nebo naopak se přejídají a spí velmi mnoho.

Americká psychiatrická společnost uvádí devět skupin příznaků klinické deprese: k postavení diagnózy je potřebná přítomnost alespoň pěti z nich. Příznaky přitom musejí odpovídat některým kritériím. Především musejí působit výraznou poruchu nálady nebo narušení denních funkcí, nesmí jít o následky medikamentózní léčby, nadužívání drog nebo jiné onemocnění (např. poruchy činnosti štítné žlázy). Příznaky se musejí vyskytovat téměř denně po dobu čtrnácti dnů. Jde o: špatnou náladu po většinu dne, výrazně snížený zájem o většinu denních aktivit a ztrátu radosti z nich, velké snížení nebo zvýšení chuti k jídlu, insomnie nebo nadměrná spavost, netrpělivost (třes rukou apod.) nebo zpomalené jednání, únava a ztráta energie, pocit zbytečnosti nebo nadměrné nebo neodůvodněné viny, nerozhodnost nebo neschopnost soustředit se, opakované myšlenky na smrt nebo na sebevraždu.

Prevalence deprese je vysoká - v USA se odhaduje, že u 5-12% mužů a 10-20% žen dojde v životě alespoň k jedné epizodě velké deprese. U poloviny z nich se bude deprese opakovat, a u 10% (tj. celkově u 1,01,5% Američanů) vznikne bipolární porucha. Každý rok kolem 15% z osob, trpících depresí nebo bipolární poruchou, spáchá sebevraždu. V r. 1996 byla sebevražda v USA na 9. místě mezi příčinami smrti (hned za AIDS). Přitom je jisté, že řada sebevražd zůstane nepoznána: to se týká i nikoli nepodstatné části autonehod se smrtelnými následky.

Deprese je duševní onemocnění. Vědomí ovšem neexistuje bez mozku. Velké úsilí výzkumu je proto věnováno hledání biochemických změn v činnosti mozku, které – ať už je prvotní příčina či spouštěcí faktor jakýkoli – by mohly být objektivním podkladem vývoje deprese. Je několik pracovních směrů, které již přinesly poznatky, ne-li definitivní, přinejmenším velmi zajímavé.

Nejdelší tradici má genetický výzkum. Deprese a bipolární (manicko-depresivní) porucha mají v mnoha případech zjevný rodinný výskyt. V posledních dvaceti letech se výzkum soustředil na hledání "odpovědných" genů, ale neúspěšně. Žádný takový gen nebyl nalezen. Postupně bylo označeno několik chromosomů, které by gen deprese mohly nést – chromosom 11, X chromosom, nejnověji několik oblastí na chromosomu 18 a jeden lokus na chromosomu 21. Žádný z nálezů však nebyl reprodukovatelný.

Zatímco genetický výzkum dále pokračuje, jiné pracovní skupiny se soustředily na hledání biochemických aspektů deprese. V centru pozornosti jsou neurotransmitery: ukazuje se, že u mnoha pacientů s depresí jsou poruchy v přenosu nervových signálů, související s aktivitou monoaminů – serotoninu, norepinefrinu a dopaminu.

Monoaminy se staly předmětem pozornosti v padesátých letech, když bylo zjištěno, že asi u 15% pacientů, léčených pro hypertenzi reserpinem, se vyvinula deprese (reserpin vyvolává pokles monoaminů). Po užívání jiného léku, který (jako vedlejší účinek) brání degradaci monoaminů tím, že inhibuje činnost enzymu monoaminooxidázy, bylo naopak pozorováno zlepšení nálady některých pacientů trpících depresí. Na základě těchto klinických pozorování byla vyvinuta první skupina moderních antidepresiv, inhibitory monoaminoxidázy.

V té době se ale nevědělo nic o tom, který z monoaminů má vztah k vzniku deprese. V šedesátých letech J. J. Schildkraut z Harvardské univerzity formuloval tzv. katecholaminovou hypotézu o vzniku poruch nálady, která předpokládala, že základní příčinou deprese je nedostatek norepinefrinu v některých mozkových regulačních okruzích, zatímco příčinou manie je jeho nadbytek. Tato hypotéza byla později různě modifikována. Je však třeba přiznat, že (pokud jde o depresi) je v zásadě v souladu s mnoha později nalezenými experimentálními fakty. Podporují ji také nálezy jen nízké hladiny norepinefrinu a jeho metabolitů v mozkomíšním moku a moči pacientů s depresí, resp. pitevní nálezy nápadně zvýšeného množství receptorů pro norepinefrin v mozkové kůře pacientů s depresí, kteří zemřeli (zvýšená exprese receptorů je interpretována jako kompenzační reakce nervových buněk na nedostatek transmiteru). Nověji pak bylo potvrzeno, že léky, které selektivně inhibují zpětné vychytávání norepinefrinu ze synaptických štěrbin a způsobují tak zvýšení jeho aktivity, mají u mnoha pacientů dobré antidepresivní účinky.

Hlavní zájem výzkumu v devadesátých letech se nicméně soustřeďuje na serotonin. Hlavní příčinou byl úspěch přípravku Prozac (fluoxetin) a dalších přípravů ze skupiny SSRI (selective serotonin reuptake inhibitors). Serotonin je tvořen mnoha neurony mozkového kmene, které mj. regulují sekreci a uvolňování norepinefrinu. Deplece serotoninu mimoto zřejmě přímo ovlivňuje i další buňky CNS – z hlediska možného vztahu k depresi jde zejména o buňky v oblasti amygdal (která má vztah k emocím), v hypotalamu (vztah k chuti k jídlu, libidu a spánku) a v oblastech kůry, které se účastní kognitivních a dalších vyšších činností mozku.

Na vztah nízké hladiny serotoninu v synaptických štěrbinách k depresi ukazují i nálezy snížené hladiny v mozkomíšním moku pacientů s depresí, zejména u pacientů se sebevražednými sklony. Jiným argumentem je účinnost léků, které snižují zpětné vstřebávání serotoninu (což činí nejen SSRI, ale i tricyklická antidepresiva). Zavedení SSRI se považuje za revoluční počin v léčbě deprese – účinně blokují zpětné vychytávání a mají málo nežádoucích účinků.

Výzkum serotoninových mechanizmů také umožnil vysvětlit, proč jsou pacienti s depresí ohroženější srdečními a mozkovými cévními příhodami. Je to zřejmě dáno zvýšenou citlivostí jejich krevních destiček k aktivačním signálům, včetně signálů představovaných serotoninem. Krevní destičky těchto pacientů mají ve srovnání s normálními méně "transportních" molekul, zprostředkovávajích zpětnou resorpci serotoninu z jejich nejbližšího okolí (důležitých pro snižování intenzity aktivačních signálů).

Je velmi pravděpodobné, že poruchy regulačních okruhů, na nichž se podílí epinefrin nebo serotonin, přispívají ke vzniku mnoha případů deprese. Určitě to však není jediný patogenetický mechanizmus.

Další prokázanou možností jsou poruchy hormonálních regulačních okruhů, kterých byla u pacientů s depresí nalezena řada. Nejvíce dokladů je pro patogenetickou úlohu poruchy hypotalamo-hypofýzoadrenálního regulačního okruhu, který řídí odpověď organizmu na stres. Základní kroky jsou známé: v odpověď na stresující vlivy hypotalamus zvýší tvorbu kortikotropinu, který stimuluje hypofýzu k tvorbě adrenokortikotropního hormonu. ACTH pak dá pokyn kůře nadledvin k uvolňování kortizolu. Zdá se, že příčinou deprese je chronická aktivace HHA osy, při níž dochází k nadprodukci kortikotropního hormonu (corticotropin-releasing factor, CRF). Bylo prokázáno, ža vpravení CRF do mozku pokusných zvířat u nich vyvolá příznaky deprese (nespavost, sníženou chuť k jídlu, snížení libida a bojácnost). Zvýšená aktivita HHA osy byla opakovaně nalezena u neléčených pacientů s depresí: jejím markerem je zvýšený obsah kortizolu v krvi, moči a moku. Takový nález je zcela pravidelný, potvrzovaný desítkami klinických studií.

Při podrobnějším sledování byly v hypofýze a nadledvinách při chronické hyperaktivitě nalezeny některé charakteristické morfologické změny. Někteří badatelé jsou ale přesvědčeni, že klíčovou roli má porucha neuronů tvořících CRF v hypotalamu i jinde: ta způsobuje hyperaktivitu celého regulačního okruhu i vznik deprese. Zvýšená hladina CRF v moku byla u pacientů s depresí prokázána mnohokrát. Je možné ji normalizovat podáním antidepresiv, případně elektrokonvulzní léčbou. Také pitevní nálezy potvrzují pravidelné zmnožení neuronů tvořících CRF a zvýšenou expresi genu pro CRF.

V současnosti nikdo neví, jak spolu genetické faktory, monoaminy a hormonální vlivy při vzniku deprese souvisejí (nebo zda vůbec). Poznatky o hormonálních faktorech ale dovolují vytvořit si reálně vypadající představu o vzniku deprese v důsledku interakcí mezi vrozenou predispozicí a stresem. Co do mechanizmů by celý proces mohl vypadat takto: z genetických příčin je snížena hladina monoaminových transmiterů na synapsích, případně zvýšena reaktivita HHA osy na stres. Genetické faktory se mohou uplatnit, jen když je stres dostatečně silný. Kritická hranice se může snížit, když je stresu vystaven velmi mladý organizmus (nadužívání drog v dětství, děti bez péče matky...). Když pak hyperaktivita CRF neuronů, vzniklá v dětství, přetrvává, supercitlivé buňky intenzívně reagují i na mírné podněty a u geneticky predisponovaných jedinců vyvolají depresi.

Taková představa je podporována souhrnem experimentálních poznatků, získaných na zvířecích modelech (včetně opičího).

K pozoruhodným poznatkům z experimentálních modelů patří skutečnost, že normalizace HHA osy (pokles CRF, snížení exprese genu pro CRF, návrat k normálnímu chování) se podařilo dosáhnout podáváním přípravku Paxil (jeden ze SSRI) – i když zůstává nejasné, jak SSRI HHA – regulační okruh ovlivňuje.

Když byla léčba přerušena, potíže se obnovily: to by ukazovalo na nutnost celoživotní léčby. Zatím by ovšem bylo předčasné jednotlivé modelové nálezy generalizovat a interpolovat na člověka. Nicméně, farmaceutické společnosti již zahájily práce na nových typech přípravků, cílených na blokování CRF-receptorů, případně látek schopných aktivovat jen některé receptory pro serotonin (v současnosti je známo 13 typů, a jen typ 2 byl zatím ve zvýšené míře nalezen u pacientů s depresí: to ukazuje na potenciální možnost přísně selektivního zásahu, bez narušení činnosti jiných neuronů a serotoninových aktivit).

Hypotéza o významu souhry časné expozice stresu a vrozené predispozice jistě neplatí obecně: zdaleka ne všichni, u nichž se vyvine deprese, mají v osobní anamnéze nadužívání drog nebo nedostatek mateřské péče v raném dětství. Na druhé straně ti, kteří takovou anamnézu mají, jsou zřejmě těžkou depresí ohroženi daleko více.

Pro další údaje viz C. B. Nemeroff, Scientific American, June 1998, p.28.