Zpět na výběr čísla
Zpět na Home page


Obsah 10/99

Odborné aktuality

Překročena hranice šesti miliard
5. výročí založení sekce enzymoterapie Společnosti všeobecného lékařství ČLS JEP
České zdravotnictví – šance a rizika III
Hrozí další drogový boom?

Věda pro praxi

Populační studie chronické bolesti
BMI (body-mass index) optimální pro dlouhověkost
CC7- CLINICAL CARE kvalitní britská kosmetika pod vánočním stromečkem
Botulismus – současný pohled na vstřebávání a účinky toxinu
Možnosti prevence karcinomu pankreatu jsou omezené
Význam eradikace helikobaktera při neulcerativní dyspepsii je sporný
Psychologie ovlivňuje progresi nádorového onemocnění
Absorpce perorálně podaných proteolytických enzymů – nové výsledky

Farmakoterapie / Farmacie

Podpora perorálnímu podávání vitaminu B12
Rakouský projekt antibiotické strategie
Pentoxifylin v léčbě bércových vředů

Gynekologie

Premenstruační syndrom – zjevný biologický podklad
Kontroverzní názory na kontraceptiva třetí generace
Mezinárodní kongres Kontroverze v gynekologii, porodnictví a léčbě sterility
Příčinou 48% případů SIDS je kouření matky v těhotenství

Kardiovaskulární choroby

S prevencí aterosklerózy je třeba začít už před porodem?
Studie DASH – dietou proti hypertenzi
Inovace doporučených postupů při léčbě TIA
Preventivní dieta po infarktu myokardu

Infekční choroby

Je rekurentní tuberkulóza důsledkem exogenní infekce?
Herpesviry v těhotenství
Mechanizmus ničení řasinkového epitelu při pertusi
Hypokalémie – podceňované riziko
Nehospitalizované pneumonie

Pediatrie

Terapeutické možnosti v pediatrii – léčba závažných infekcí

Neurologie

Tiky a tiková nemoc
Antibiotika a léčivé rostliny

Manažerem vlastního zdraví

Diskuse o samoléčení pokračuje
„Klid na lůžku“ může přinést více škody, než užitku
Pojídání jogurtu a imunita
Antibiotika a léčivé rostliny

Systémová enzymoterapie

Komplexní mechanismy účinků SET a jejich vliv na cévní řečiště
Vliv SET na některé etiologické faktory cévních onemocnění a experimentální modely

Imunologie dnes

Pasivní imunoterapie – II. Využití v onkologii a imunologii

Počítače v medicíně

Rok 2000 na našem počítači - důvod k panice?
Jak zjistit a nastavit datum a čas

www servis

Helicobacter & anemie...
HDL-cholesterol...
Po mrtvici- irskou kávu..?
Máte doma defibrilátor..?
Kojení...
Interleukin a KVCh...
Geny & Ca prostaty...
Deficit vitaminu B...
Detoxifikace...
Poškození míchy...
Samostatné myocyty...
Karcinom prsu...
Onkologie...
Genetický kurs...
Nová forma detoxifikace..?
Kuřáci, jezte zdravě..!
Doppler...
Cévní náhrady...
Angiogeneze...
Angiogeneze 2...
Kouření – prostá věc..?
Schizofrenie...
SSRI & PMS - změna..?

Inzerce

Zpráva ze sympozia s mezinárodní účastí na téma - Multidisciplinární léčba bolestivých a zánětlivých stavů
Řádková inzerce

l_med.gif (3046 bytes)

SYSTÉMOVÁ ENZYMOTERAPIE / 25. 11. 1999 / STRANA 21 / MEDICÍNA 10 / VI

Vliv SET na některé etiologické faktory cévních onemocnění a experimentální modely

Narušení skladby, koagulační rovnováhy a viskozity krve je součástí patogeneze žilních i tepenných onemocnění.

Výzkumy ukázaly, že jednotlivé proteolytické enzymy i kombinované enzymové preparáty jsou schopny ovlivnit tekuté i korpuskulární složky krve. Působením proteináz je například snižována koncentrace fibrinogenu, aktivována fibrinolýza cestou aktivace plazminogenu, depolymerací a změnami kvality fibrinové sítě. Zvyšuje se flexibilita erytrocytů a snižuje jejich agregace. Bromelain inhibuje agregaci trombocytů jednak snížením koncentrace tromboxanu, jednak blokádou agregace závislé ADP.

Preklinické studie i zkoušky na dobrovolnících ukázaly, že jednotlivé proteolytické enzymy i jejich kombinace rozpouštějí krevní koagula, inhibují shlukování trombocytů, snižují koncentrace fibrinogenu v krvi, zvyšují fibrinolýzu cestou aktivace plazminogenu což zlepšuje reologické vlastnosti krve.

V experimentu bylo například prokázáno, že roztok Wobenzymu je schopen rozpouštět fibrinová koagula. Koagula se rozpouštěla tím rychleji, čím byla vyšší koncentrace Wobenzymu v roztoku. Na druhé straně bylo možno zabránit aplikací Wobenzymu vytvoření fibrinu při smíšení plazmy s koagulázou. Útlum vzniku fibrinu byl v přímé korelaci s koncentrací Wobenzymu (Guggenbichler, 1987, 1988).

Ernst(1994) se ve svojí randomizované dvojitě zaslepené zkřížené studii zabýval vlivem preparátu Wobenzym na parametry, které určují reologické vlastnosti krve. Skupině 10 zdravých dobrovolníků podával dva týdny Wobenzym (30 tablet denně) a pak po stejnou dobu stejný počet tablet placeba „Vymývací doba” mezi oběma fázemi pokusu byla 1 týden. Sledoval viskozitu nativní krve, viskozitu krve korigovanou k hematokritu 45%, viskozitu plazmy a séra, hematokrit, flexibilitu a shlukování erytrocytů. Zatímco při podávání placeba nedošlo v testovaných parametrech k žádné signifikantní změně, při podávání enzymů se projevilo výrazné snížení viskozity krve i plazmy a agregace erytrocytů. Jejich flexibilita byla naopak zvýšena. Po podávání Wobenzymu ani placeba se nezměnil hematokrit, výsledky elektroforézy séra ani měření koloidně osmotického tlaku.

V podmínkách in vitrozkoumal Saradeth(1995) vliv preparátu Phlogenzym v různých dávkách na hematokrit, vikozitu plazmy a séra, nativní a standardizovanou viskozitu krve, agregaci a flexibilitu erytrocytů ve vzorcích nesrážlivé krve od 12 zdravých dobrovolníků. Již minimální dávka Phlogenzymu působila signifikantní snížení viskozity plazmy, nativní i standardizované viskozity krve a agregace erytrocytů a hladiny fibrinogenu.

Komplexně se zvýšením PAK v závislosti na vstřebané dávce jednotlivých enzymů věnoval prof. Rootsse spolupracovníky z berlínské Humboldtovy univerzity v randomizované dvojslepé zkřížené studii u dobrovolníků.

Phlogenzym byl podáván ve dvou dávkových schematech (4x4 resp. 4x8 dražé denně po dobu čtyř dnů). V průběhu podávání Phlogenzymu byly opakovaně určovány plazmatické koncentrace enzymových složek preparátu – trypsinu a bromelainu (metodou fluorescenční ELISA a Westernblot); v případě rutinu byly určovány koncentrace jeho metabolitů homovanilinové kyseliny [HVA] a dihydroxyfenyloctové kyseliny [DOPAC]. Specifická hydrolytická aktivita bromelainu byla určována na substrátu Z-arg-arg-AMC, hydrolytická aktivita trypsinu na substrátu Boc-gln-ala-arg-NHMecoumarin. Koncentrace a PAK všech složek Phlogenzymu v plazmě se zvyšují postupně, výraznějších hodnot dosahují po 24 hodinách a maxima až ve 2. až 3. dnu. Naměřené koncentrace obou enzymů i plochy pod křivkami plazmatických koncentrací pozitivně korelují s podávanými dávkami. Stejnou zákonitost projevovaly ale zejména i míry hydrolytické aktivity v plazmě. Rootsova studie tedy ukázala velmi dobrou závislost účinku na dávkování - proporcionalitu mezi podanou dávkou trypsinu i bromelainu a specifickými PAK plazmy.

Fibrinolytický účinek proteináz se také projevuje při urychlení vstřebávání hematomů. Tomuto problému byla věnovány experimenty na zvířatech (Streichnan, 1988) i dobrovolnících (Kleine, 1988). Nejnověji publikovaná studie byla provedena za přísně standardizovaných podmínek (Kleine, 1998) na 46 zdravých dobrovolnících s preparátem Phlogenzym (3 x 2 tbl). Hematom byl vytvořen podkožní injekcí 2 ml vlastní krve na vnitřní straně předloktí. Byl zkoumán rozdíl prahu bolesti v oblasti hematomu a ve stejné oblasti na zdravé končetině. Práh bolesti byl měřen speciálním tonometrem a byl udáván v kp/cm2. (Dobrovolníci byli pro studii pečlivě vybráni, byli vyloučeni ti kteří jevili zvýšenou nebo naopak sníženou vnímavost k bolesti a také ti, u kterých byly rozdíly ve vnímání bolesti na pravé a levé končetině již za basálních podmínek). Dále byla hodnocena resorpce hematomu. Hodnoty prahové bolesti se vrátily k bazálním hodnotám u enzymové skupiny od 6. dne, zatímco u placebové skupiny to nebylo před 9. dnem. Hematom byl méně intensivní po celou dobu studie u enzymové skupiny.

Na reologické vlastnosti krve má negativní vliv zvýšená koncentrace imunitních komplexů. Kombinace enzymů tlumí už v nízkých koncentracích vznik imunitních komplexů v krvi a tělních tekutinách a ve vysokých koncentracích štěpí depozita imunitních komplexů ve stěnách cév, tkáních a orgánech. Tuto schopnost, prokázaly pokusy in vitroi na zvířatech.

Pro vznik a průběh cévních onemocnění nejsou podstatné jenom vlastnosti krve ale i kvalita cévní stěny a vzájemná reakce mezi cévním endotelem a složkami krve. Např. rutin obsažený v preparátech SET stabilizuje cévní endotel a podporuje antiexsudační efekt enzymů (zejména bromelainu a papinu).

Práce z poslední doby ukazují, že proteinázy jsou také schopny modulovat expresi adhezních molekul na různých buňkách, která má podstatný vliv na řadu dějů probíhajících v organismu. Hypoperfúze a následná hypoxie, které jsou jedním z klíčových momentů v průběhu cévních chorob, stimulují produkci tkáňových mediátorů zánětu a změnu exprese adhezních molekul na endotelu cév i krevních elementů. Bylo prokázáno, že některé typy těchto molekul (CD54, CD62L) jsou ve zvýšené míře exprimovány na endotelu v ložiscích ischemických zánětlivých změn nabo nad ateromovými pláty. Na základě provedených experimentů bylo prokázáno, že proteinázy, které jsou součástí preparátů systémové enzymoterapie, jsou schopny přímého selektivního proteolytického štěpení povrchových adhezních molekul na některých buňkách a předpokládá se ovlivnění obecných signálních mechanismů na úrovni interakce endotelie a adherujícího trombocytu. Přímý vliv proteolytických enzymů na snížení povrchové denzity exprese byl zatím prokázán u molekul CD4, CD29, CD44, CD54, CD58, CD62L, CD80, Mel-14, MAC-2, receptoru pro vitronectin - a to zejména na nádorových a zánětlivých buňkách. Vzhledem k tomu, že některé z těchto molekul (CD 58, CD62L) jsou ve zvýšené míře exprimovány i na endotelových buňkách postižených hypoxií lze předpokládat že mechanismus účinku SET v procesech hemokoagulace a agregace může být analogický.

Průběh chronických cévních onemocnění (chronická žilní insuficience, potrombotický syndrom, lymfedém) negativně ovlivňují fibrózní změny, které se sekundárně rozvíjejí ve tkáních oblastí dlouhodobě postižených poruchou hemodynamiky a lymfatické drenáže.

Ukazuje se, že jedním z etiologických faktorů nežádoucích fibrózních změn je nadprodukce TGFβ (transforming growth factor). Tento cytokin byl původně byl považován za nádorový růstový faktor, ale postupně bylo objeveno, že má více funkcí. Je produkován a uvolňován aktivovanými makrofágy. Působí např. chemotakticky na fibroblasty a zánětlivé buňky, podporuje buněčnou proliferaci, diferenciaci a angiogenezi. Reguluje také expresi různých komponent mezibuněčné tkáně. V experimentech na zvířatech bylo zjištěno, že nadprodukce TGFβ je spojena např. s fibrosou jater a ledvin. Nadprodukce TGFβ byla pozorována také po záření a zvýšené hodnoty tohoto cytokinu se patrně podílejí na vzniku nežádoucích fibrózních postiradičních změn. Zároveň bylo prokázáno na modelu renální fibrózy u potkanů, že aplikace systémové enzymoterapie (Phlogenzym) zmírňuje její průběh a snižuje hladiny TGFβ v moči. Předpokládá se, že α2Makroglobulin aktivovaný vazbou s proteinázami na tzv. „rychlou formu” váže molekuly některých nefyziologicky zmnožených cytokinů (TGFβ, TNFα) a tím omezuje nežádoucí účinky jejich nadprokukce. Tyto komplexy jsou pak vychytávány fagocyty a eliminovány z oběhu.

Současné výzkumy přinášejí stále nové a detailnější poznatky o principech učinků proteináz obsažených v preparátech systémové enzymoterapie a dávají tak teoretickou bázi dlouho známým příznivým empirickým zkušenostem s užíváním systémové terapie v léčbě cévních onemocnění.

Kombinace enzymů tlumí už v nízkých koncentracích vznik imunitních komplexů v krvi a tělních tekutinách a ve vysokých koncentracích štěpí depozita imunitních komplexů ve stěnách cév, tkáních a orgánech. Proteinázy redukují prozánětlivé aktivity imunitních komplexů – např. jejich vazbu na povrch buněk nebo vazbu s C1q složkou komplementu, která může vyvolávat lokální aktivaci komplementové kaskády a vést ke tkáňovým lézím a přetrvávajícímu zánětu. Příznivé působení enzymoterapie u imunokomplexových chorob s cévním postižením dokládá řada zpráv a prokázaly je exaktní pokusy invitroi na modelech imunokomplexové glomerulonefritidy a artritidy králíků, potkanů a myší.

Inspirující pro terapeutické využití SET jsou výsledky některých dalších experimentů, které modelují na zvířatech určité choroby, při nichž dochází k postižení arteriálního řečiště.

Goldblattova hypertenze navozená uzavřením jedné renální arterie svorkou je modelem progresívního renálního selhání neimunitního původu. Probíhá pod histologickým obrazem tubulointersticiální fibrózy a glomerulosklerózy. Šebeková a Heidland(1997) použili tento model zbytkové ledviny u potkanů k ověření vlivu systémové enzymoterapie na průběh patologického procesu indukovaného hypertenzí v parenchymu ledviny. Phlogenzym byl injikován intraperitoneálně (v dávce 12 mg denně po 7 týdnů) 11 potkanům, dalších 11 zvířat dostávalo placebo. Podávání systémové enzymoterapie nezabránilo rozvoji hypertenze, ta se rozvinula u obou skupin a nebyl mezi nimi významný rozdíl ve středním systolickém tlaku. Enzymová skupina ale vykazovala nižší proteinurii a hladiny sérového kreatininu. Léčba proteinázami také redukovala přírustek objemové frakce intersticiální tkáně v kůře ledvin proti placebové skupině o 53%. Vylučování cytokinu TGFβ (transforming growth factor) močí bylo nižší u enzymové skupiny a aktivita lyzozomálních katepsinů (B, L a H) v izolovaných glomerulech a tubulech byla vyšší než u placebové skupiny.

U dalšího modelu progresivního renálního selhání u potkanů (Heidland), které bylo vyvoláno 5/6 nefrektomií vykázalo 6i týdenní intraperitoneální podávání Phlogenzymu obdobné výsledky. U enzymové skupiny byly omezeny projevy selhávání ledvin a tubulointersticiální fibrózy.

Cystinové proteinázy, metaloproteinázy a katepsiny jsou obvykle u modelu zbytkové ledviny sníženy a jejich snížení patrně může podporovat celulární hypertrofii a akumulaci extracelulární matrix v postižených ledvinách. Mechanismus působící jejich snížení není kompletně objasněn. Předpokládá se, že v tomto procesu by se mohl jako mediátor uplatňovat cytokin TGFβ, který zvyšuje tkáňové hladiny specifických inhibitorů metaloproteináz, snižuje syntézu proteináz a zhoršuje aktivitu katepsinů. Nadprodukce TGFβ je spojována s celulární hypertrofií a kumulací extracelulární matrix, která se vyskytuje u různých modelů glomerulární sklerosy a tubulointersticiální fibrosy. Naproti tomu proteinázy v komplexu s α2Makroglobulinem, který mění na tzv. „rychlou formu”, napomáhají eliminaci některých patologicky zmnožených cytokinů (TGFβ, TNFα). Tento komplex na sebe cytokiny váže a pak je i s nimi fagocytujícími buňkami vychytáván a odstraňován z oběhu.

Vliv proteináz na snížení patologicky zvýšených hladin TGFβ by mohl vysvětlovat jejich příznivý vliv na procesy, kde se zvýšení hladiny tohoto cytokinu považuje za jeden z etiopatogenetických faktorů.

Již dříve byl v některých studiích pozorován pokles hladiny cholesterolu, triglyceridů a vzestup HDL při podávání Wobenzymu (Klein, 1989). Dosud nebyly objasněny mechanismy, které tento efekt působí.

Sledzevskaya a Babyi(1996) zkoumaly na experimentu modelové alimentární hypercholesterolemie králíků vliv Wobenzymu na některé parametry lipidového metabolismu. Wobenzym byl podáván duodenální sondou 5 králíkům, 5 zvířat bylo kontrolních. Hladiny cholesterolu byly kontrolovány po 2, 4, 6 a 8 týdnech. U neléčených zvířat byly zvýšeny na 270, 420, 550 a 890% výchozí hodnoty před zahájením experimentu.U zvířat léčených Wobenzymem byl tento vzestup mnohem méně nápadný (120, 180, 275 a 214% – statisticky signifikantní rozdíl p<0,001). Aterogenita plazmy byla testována pomocí myších makrofágů, které jsou schopné pohlcovat modifikované lipoproteiny s intenzitou o dva řády vyšší než nativní makrofágy. Zatímco intenzita pohlcování lipoproteinů byla na konci 4. týdne u kontrolních zvířat zvýšena na 380% a na konci 8. týdne na 990%, u zvířat léčených Wobenzymem to bylo 120 % a 350% (statisticky významný rozdíl p<0,01). Tento experiment tedy potvrzuje dříve popisovaný hypolipidemický vliv Wobenzymu a ukazuje i vliv antiaterogenní. Ochranný vliv Wobenzymu zabraňující vzestupu hladin cholesterolu v krvi a intenzivnímu vzestupu aterogenity plazmy by mohl mít vztah ke snížení aktivity oxidativních reakcí a v podpoře antioxidační enzymové aktivity. Tomu by odpovídaly vyšší hladiny MDA (malondialdehyd – ukazatel zvýšené peroxidace lipidů) v krvi kontrolních zvířat a naopak znatelný vzestup aktivity katalázy u zvířat léčených Wobenzymem.

V příštím čísle Vás seznámíme s výsledky klinických studií zaměřených na oblast angiologie

MUDr. Marta Honzíková


Další informace o SET na – www.mucos.cz