Uplatnění znalosti lidského genomu bude složité

V souvislosti s identifikací lidského genomu se objevuje řada úvah a vizí medicíny blízké budoucnosti, kdy lékař bude k pacientovi přistupovat s podrobnou znalostí jeho genové výbavy a všech s ní souvisejících zdravotních rizik. Nebo ještě lépe, kdy zhodnocení genomu dítěte již v počátku jeho života zjistí, zda se u něj během života vyvine diabetes nebo ischemická choroba srdeční, a lékařská péče ho včasnými opatřeními bezpečně provede životem.

Skutečná situace ale zřejmě bude daleko složitější. Redakce Medicíny se nedomnívá, že pro široký okruh lékařů by dnes byly zajímavým a užitečným čtením vysoce specializované teoretické genetické úvahy. Rozhodli jsme se však připravit stručný výtah z jedné z přednášek, které byly v prvním listopadovém týdnu prosloveny na londýnské konferenci The Millennium Festival of Medicine, která podstatu složitého úkolu realizovat poznatky genetiky demonstruje na jedné z mála vysloveně monogenních (poruchou jediného genu způsobených) chorob, jako je talasémie. Nejde o to, studovat problematiku choroby, která je u nás poměrně vzácná, ale právě jen o ilustraci problémů, s kterými se lékařská genetika musí vypořádávat, a kde nově získané poznatky nepochybně ovlivní i další oblasti medicínského myšlení.

Monogenní choroby by teoreticky měly představovat nejjednodušší patologické stavy, u nichž je možné na základě znalosti genomu předpovědět fenotyp jedince a průběh choroby.

Nejčastěji se vyskytují monogenní poruchy tvorby hemoglobinu, způsobené mutacemi genu pro alfa nebo beta řetězec globinu: odhaduje se, že postihují asi 7% světové populace. Bylo popsáno asi 400 různých odchylek ve struktuře hemoglobinu, ale jen tři – hemoglobin S, C a E – vyvolávají v některých populačních skupinách klinicky zjevné hemoglobinopatie. Daleko nejčastější jsou talasémie, skupina vrozených chronických anémií, vznikajících v důsledku porušené tvorby globinového polypeptidového řetězce alfa nebo beta: odtud alfa nebo beta talasémie. Defekt syntézy globinových řetězců beta vede k nerovnováze mezi řetězci a nadbytku řetězců alfa. Ty se pak hromadí v prekurzorech erytrocytů a způsobují jejich nenormální vývoj a předčasnou destrukci v kostní dřeni. Bylo mnohokrát potvrzeno, že závažnost choroby je přímo úměrná stupni nerovnováhy mezi oběma typy řetězců.

Beta talasémie jsou vážným zdravotním problémem ve Středomoří, na Středním východě, Indickém subkontinentu a v jihovýchodní Asii.

Patogenetické změny způsobené nerovnováhou byly podrobně poznány a popsány. Ale přestože postupný řetěz příčin a následků se uplatňuje obecně, klinický obraz je pozoruhodně rozmanitý. Některé odchylky se dají vysvětlit velkou variabilitou genetických změn: u pacientů s betatalasémií bylo nalezeno přes 180 různých mutací, na kterých závisí, kdy během syntézy polypeptidového řetěze dojde k poruše, jaký má rozsah, zda jsou ovlivněny i některé okolní geny atd.

Ale ačkoli široké spektrum mutací genu pro beta řetězec globinu může ovlivnit obraz choroby, je stále zřejmější, že situace je složitější. Jsou např. rodiny, v nichž dva sourozenci zdědili stejné mutace, ale u jednoho choroba probíhá těžce, zatímco druhý má jen mírné příznaky. Je proto jisté, že se na vzniku a průběhu choroby musí podílet i jiné geny.

Bližší rozbor takových případů vedl k poznatku, že existují dvě skupiny faktorů, které důsledky prvotní genetické změny modifikují („primary genetic modifiers “ a „ secondary genetic modifiers“).

Primární genetické modifikující faktory: Jak již bylo uvedeno, při defektu tvorby gama řetězců dochází ke kompenzační nadprodukci řetězců alfa. Ale sama tvorba alfa řetězců je ovlivněna heterogenitou genů ve dvou různých lokusech chromosomu. V některých populacích pozoruhodně často dochází k současnému výskytu beta i alfa talasémie, a to i u homozygotních jedinců. U těch pak může vznikout jen mírná forma onemocnění, což je dáno tím, že přebytek alfa řetězců je jen malý. A protože také alfa talasémie může vzniknout v důsledku celého spektra genových mutací, kombinace změn v genech kódujících alfa a beta řetězce jen přispívá k výrazné rozmanitosti klinického obrazu.

Pod silnou genetickou kontrolou je kupodivu i zbytková tvorba fetálního hemoglobinu u dospělých. Tak se může stát, že u pacientů s potenciálně závažnou formou beta talasémie ve skutečnosti vznikne jen mírně probíhající onemocnění – to když zdědí genetické determinanty, které jim umožňují tvořit více gama řetězců fetálního hemoglobinu (které se pravděpodobně váží na přebytečné alfa řetězce a zmírňují nerovnováhu beta:alfa). Situaci i v tomto případě komplikuje skutečnsot, že gény, determinující tvorbu fetálních gama řetězců, jsou u dospělého člověka také heterogenní: některé jsou lokalizovány vedle genu pro gama řetězec, další na různých jiných chromosomech.

Sekundární genetické modifikující faktory ovlivňují procesy, které jsou charakteristickou součástí klinického obrazu beta talasémie. Variabilita nejméně ve třech lokusech určuje rozsah kostních změn, ke kterým dochází u většiny pacientů s těžkou beta talasémií. Geny lokalizované v jiných lokusech modifikují obsah železa v organizmu resp. hladinu bilirubinu, která je odpovědí na hemolýzu a neefektivní erytropoiézu, případně i tvorbu žlučových kamenů.

Sekundárních genetických faktorů je zřejmě mnohem více. V kostech např. ovlivňují expresi receptorů pro vitamin D a pro estrogeny a regulují tvorbu kolagenu. O rezistenci k infekci mj. rozhoduje i selekce znaků HLA-DR, intenzita tvorby TNF a ICAM-1 (intracelulární adhezní molekula 1) atd.

Onemocnění je tak „dolaďováno“ různými genetickými faktory, které bezprostředně nesouvisejí s tvorbou hemoglobinu. Každý z nich je heterogenní, a frekvence výskytu jednotlivých alel v různých populacích se velmi liší. Možnost různých kombinací je proto obrovská.

Fenotypická variabilita způsobená evolučními kofaktory: Je stále více dokladů pro názor, že vysoký výskyt talasémií v některých geografických oblastech vývojově souvisí se snahou lidského organizmu zvýšit odolnost proti Plasmodium falciparum. Skutečnost, že spektrum mutací genů se v jednotlivých populacích liší, ukazuje, že jde o poměrně mladý (v evolučních měřítcích) adaptační mechanizmus – jinak by byly mutace ve všech tropických populacích stejné. Ale organizmus zvýšil svoji odolnost proti malárii nejen změnami ve struktuře hemoglobinu, ale i dalšími změnami – v enzymatické výbavě a membráně erytrocytů, v intenzitě tvorby různých cytokinů buňkami imunitního systému aj. To je důvodem velkých rozdílů v imunitní odpovědi dětí z různých geografických oblastí na různé infekce.

Jisté také je, že závažnost choroby ovlivňují nejrůznější všeobecně působící zevní faktory, včetně výživy, sociálně-ekonomické úrovně i dostupnosti zdravotní péče, a možná i klimatické podmínky.

A tak, ačkoli se monogenní choroba zdá být jednoduchým příkladem jednoznačně určené genetické poruchy s dobře předvídatelným průběhem a (perspektivní) možností přísně cíleného opravného genetického zásahu, skutečnost je daleko složitější.

Tím méně lze očekávat skutečně zásadní změnu v diagnostice a léčbě nejvýznamnějších chorob, jakými jsou např. diabetes nebo ICHS, u nichž epidemiologické studie v rodinách ukazují na jen nepatrnou míru geneticky podmíněného rizika, přičemž nejde o dědičnost podle Mendelových zákonů. U takových chorob se nepochybně uplatňuje mnoho faktorů prostředí, jejichž vliv v organizmu zprostředkuje mnoho různých genů, které – podobně jako u talasémií – jistě také mají svoje další „modifikující faktory“. Naděje na rychlé uplatnění znalosti lidského genomu v medicíně v shora uvedeném širokém smyslu proto není reálná. Jisté ovšem je, že hledání vztahů mezi genotypem a fenotypem bude velkým úkolem medicíny 21. století.

Podle: D. J. Weatherall, Brit. Med. J. 321:1117, 4 November 2000.