|
Zpět na výběr čísla Obsah 11/2002
|
Úspěšná léčba inzulin-dependentního diabetů monoklonální protilátkou Diabetes mellitus typu 1 je autoimunitní onemocnění, při kterém je endokrinní tkáň pankreatu poškozována hlavně působením cytotoxických T lymfocytů a jejich produktů, interferonu gama, TNF alfa a dalších. Bylo zjištěno, že v mnoha případech autoimunitní destrukce probíhá již tři až pět let před objevením klinických příznaků, přes všechno léčebné úsilí pokračuje i po stanovení diagnózy, a často se obnovuje i po transplantaci pankreatu (resp. ostrůvkových buněk). Z těchto poznatků vycházejí snahy využít v terapii imunosupresiva cyklosporin, azatioprin, prednison, antitymocytové sérum. Pokud je taková léčba zahájena brzy po stanovení diagnózy, obvykle přináší dočasné zlepšení klinického stavu a prodlužuje období, kdy se pacient obejde bez exogenního inzulínu. Uvedené přípravky ale bohužel mají nežádoucí účinky, které podstatně omezují použití dlouhodobé imunosupresivní léčby u jinak zdravých mladých lidí. Na myším modelu bylo již před deseti lety zjištěno, že u tzv. neobézních myší je možné předejít rozvoji diabetů podáním modifikované protilátky proti CD3 (znak charakteristický pro T lymfocyty, součást jejich specifického receptorů, v němž má úlohu signalizační a adhezní molekuly). V orientační klinické studii proto byla zkoušena humanizovaná anti-CD3 monoklonální protilátka (má zachovanou schopnost vazby na CD3, ale pozměněnou Fc oblast, takže není schopna se vázat na Fc fragment lidského IgG a vyvolat imunitní reakci). Ukázalo se, že potlačuje aktivaci T lymfocytů stejně účinně jako původní OKT3 protilátka, ale má daleko méně vedlejších účinků. Tato anti-CD3 monoklonální protilátka byla nyní týmem pracovníků Columbia University ověřována v klinické studii jako prostředek léčby pacientů s nově diagnostikovaným (do 6 týdnů po stanovení diagnózy) diabetem typu 1. Bylo vybráno 24 pacientů a rozděleno na dvě skupiny první dostávala po dobu 14 dní protilátku, druhá sloužila jako kontrolní. Pacienti byli sledováni po dobu jednoho roku. Byla u nich měřena plazmatická koncentrace glykosylovaného hemoglobinu a potřeba inzulínu. Po jednorázové léčbě se zlepšilo (a zlepšení trvalo do konce sledovaného období) 9 z 12 pacientů, v kontrolní skupině došlo k samovolnému zlepšení u 2 z 12 pacientů. Aplikace monoklonální protilátky vyvolala u některých pacientů horečku, vyrážku, případně anémii, ale vedlejší účinky byly mírné a přechodné. Sledování jednotlivých populací T lymfocytů ukázalo, že v období mezi 30 až 90 dny po léčebnému kursu došlo ke změně v zastoupení CD4+ a CD8+ (CD8+ získaly převahu). Otevřenou otázkou je mechanizmus působení anti-CD3 protilátky. Dosud používané (shora vyjmenované) imunosupresivní léky blokují efektorovou fázi imunitní odpovědi (brání tvorbě cytokinů nebo proliferaci T lymfocytů nebo obojímu). Protilátka anti-CD3 selektivně působí na některé populace T lymfocytů: zabíjí nebo způsobuje neodpovídavost T lymfocytů, které tvoří IL-2 nebo IFNgama (t. j. Thl pomahačské lymfocyty), zatímco stimuluje T lymfocyty, které tvoří IL-10 nebo IL-4 (Th2 pomahačské lymfocyty). Tento efekt se projeví pouze u aktivovaných Th lymfocytů. Jiná možnost (která nevylučuje první) je, že anti-CD3 protilátka aktivuje nově identifikovanou subpopulaci označovanou jako regulační T lymfocyty. Současným cílem americké výzkumné skupiny je přesně identifikovat povrchové znaky lymfocytů v krvi diabetiků léčených anti-CD3 monoklonální protilátkou a doplnit tak informace o povaze léčebného působení. Regulační T lymfocyty se stávají žhavou aktualitou imunologie. Imunologové již nejméně 30 let vědí, že existuje subpopulace supresorových T lymfocytů. Za jeden z nejdůležitějších účinků této subpopulace je považován vznik a udržování imunotolerance na sliznicích. Dlouho se ale nedařilo tyto lymfocyty izolovat, a bylo sporné, zda jde jen o funkční stav nebo o samostatnou subpopulaci. Až v roce 1996 Shimon Sakaguchi (Kyoto University v Japonsku) definitivně prokázal, že jde o subpopulaci, charakterizovanou přítomností povrchového znaku CD25. V laboratorních modelech autoimunitních nemocí bylo zjištěno, že regulační T lymfocyty potlačují autoimunitní reakce při diabetů, lupusu, Crohnově chorobě a roztroušené skleróze. Bylo by předčasné zobecňovat tyto poznatky na humánní choroby, ale popsané výsledky léčby autoimunitního diabetů patří k těm, které vyvolávají optimizmus. Podobnou zkušenost získali také v transplantačním centru univerzity v Oxfordu, když aplikovali anti-CD3 monoklonální protilátku příjemcům transplantované ledviny: podáním protilátky před transplantací vyvolali u příjemců stav imunitní neodpovídavosti k antigenům dárců. Očekává se, že cílené ovlivňování regulačních T lymfocytů by mohlo zvýšit účinnost léčby chronických infekcí tuberkulózy, leishmaniózy nebo hepatitidy C. V orientačních pokusech na myších s kožní formou leishmaniózy, provedených v laboratořích Národního ústavu pro alergii a infekční choroby v Bethesdě, zjistili, že mezi regulačními a efektorovými T lymfocyty je rovnováha, která pomáhá udržovat chronickou infekci: regulační T lymfocyty potlačují činnost efektorových, a umožňují tak parazitům přežívat. Kdyby se podařilo regulační T lymfocyty selektivně inhibovat, vytvořilo by to alespoň dočasně prostor pro efektorové lymfocyty, ničící parazity, a v získaném čase by mohlo být provedeno efektivní očkování. O podobném přístupu se uvažuje i v oblasti imunoterapie nádorů. Je ovšem zřejmé, že jde o zásahy do podstaty regulačních mechanizmů imunity, při kterých je vždy možné očekávat i negativní důsledky pro celkovou aktivitu obrany (viz např. poslední zkušenosti s terapií revmatických i jiných chorob protilátkou proti TNFalfa a zvýšeným rizikem tuberkulózní infekce i dalších komplikací). Nicméně platí, že imunologie má svůj nový hit, který mimo jiné znamená, že dnešní paradigma o regulaci imunitní odpovědi změnou podílu Thl a Th2 pomahačských lymfocytů bude třeba podstatně modifikovat resp. revidovat: jisté už dnes je, že ve hře je další významná aktivní složka, subpopulace antigen-specifických regulačních T lymfocytů. Zdroje: New England Journal of Medicine, 346: 1692, 30 May 2002 (léčba diabetů); Lancet 360: 697, 31 August 2002 (celkový komentář k otázce regulačních lymfocytů); TRENDS in Immunology 23: 450, 9 September 2002 (specifické T-regulační lymfocyty: review) |
