Revmatologické manifestace HIV infekce

Revmatologické projevy nepatří k vedoucím příznakům HIV infekce, jejich frekvence se pohybuje podle různých autorů od 4 do 40%. Revmatické obtíže se mohou objevit jak v samém úvodu onemocnění jako první manifestace choroby, tak v jejím průběhu, v pokročilém stadiu onemocnění a eventuálně i jako komplikace léčby. Některé případy reaktivních artritid dokonce předcházely o 1-2 roky manifestaci AIDS. Z klinického hlediska jde o široké spektrum příznaků, syndromů a onemocnění, které nemají jednotnou patogenezi. Při vzniku revmatických obtíží se uplatňuje několik mechanizmů: chronická imunitní stimulace, přímá odpověď na přítomnost virové infekce, dysregulace imunitního systému a deplece CD4+ buněk.

Nespecifické změny doprovázející chronickou imunitní stimulaci při HIVinfekci

Při HIV infekci dochází k chronické stimulaci řady složek imunity. Nápadné jsou početní i funkční změny B-buněk, projevující se polyklonální hypergamaglobulinémií a nezřídka tvorbou autoprotilátek. U pacientů s HIV infekcí se často nacházejí antikardiolipinové protilátky (až u 20%), jež však nejsou spojeny s trombotickými příhodami, a ANCA protilátky (až ve 42%). Naopak revmatoidní faktory a antinukleární protilátky jsou u pacientů s HIV nalézány méně často a jen v nízkých titrech. Zajímavý je také fakt, že u neinfikovaných pacientů se systémovým autoimunitním onemocněním (např. SLE) se mohou naopak vyskytovat protilátky reagující s antigeny viru HIV. Např. výskyt anti-HIV protilátek u SLE koreluje s těžkými kožními změnami a recidivujícími interkurentními infekcemi.
Klinickými projevy dysregulace cytokinů jsou celkové příznaky: horečky, bolesti kloubů, generalizovaná lymfadenopatie, únavnost, váhový úbytek. Uvedené příznaky mohou často vést k podezření na systémové onemocnění pojiva (SLE). Artralgie se vyskytují u pacientů s HIV infekcí poměrně často, podle některých autorů až u 40%. V období sérokonverze patří artralgie k vedoucím příznakům vedle horečky, myalgií, bolestí hlavy, bolestí v krku, bolestí břicha a lymfadenopatie. Bolesti kloubů lze ve většině případů zmírnit podáním nesteroidních antirevmatik.
U pacientů s HIV infekcí byl popsán také zvláštní typ artralgií, tzv. „bolestivý kloubní syndrom“, charakterizovaný velmi intenzívní bolestí kloubů bez projevů artritidy, trvající obvykle 2-24 hodin a nereagující na běžnou léčbu nesteroidními antirevmatiky ani na léčbu opiáty. Etiologie syndromu není dosud objasněna, mohla by se podílet ischemie.

Stavy způsobené přímým působením virů a imunitní odpovědí na přítomnost HIV infekce

Řada revmatologických manifestací AIDS je způsobena imunitní odpovědí organismu na přítomnost HIV infekce. Svědčí pro to opakované průkazy virových nukleových kyselin a antigenů v synoviální membráně a synoviální tekutině postižených kloubů, v cytoplazmě svalových vláknech postižených myozitidou, ve stěně a v okolí cév u vaskulitid.
Typickou manifestací HIV infekce je tzv. syndrom difúzní infiltrativní lymfocytózy (diffuse infiltrative lymphocytosis syndrome – DILS). Onemocnění se projevuje oboustranným výrazným zduřením příušních žláz, lymfadenopatií, periferní CD8+ lymfocytózou a sicca syndromy, zejména xerostomií (85%) a xeroftalmií (50%). Příušní žlázy jsou masivně infiltrovány CD8+ buňkami (na rozdíl od infiltrace CD4+ buňkami u primárního Sjögrenova syndromu). DILS se vyznačuje na rozdíl od primárního Sjögrenova syndromu vyšší prevalencí u mužů a výraznějšími extraglandulárními projevy. Asi u 50% pacientů s DILS se vyskytuje lymfocytární intersticiální pneumonitida. Infiltrativní lymfocytóza může postihnout i sliznici žaludku a střeva, ledviny a nervový systém (lymfocytární meningitidy, parézy n.facialis, symetrické senzomotorické neuropatie). Pacienti s DILS jsou ohroženi zvýšeným rizikem vzniku lymfomu slinné žlázy. V období maligní transformace se může objevit kryoglobulinemie nebo monoklonální gamapatie (lehké řetězce).
Terapie je symptomatická. Při specifické antiretrovirové terapii zidovudinem dochází ke zmenšení infiltrace slinné žlázy a zlepšení stavu, což nepřímo svědčí pro kauzální úlohu viru HIV v patogenezi tohoto syndromu. Při progresivní viscerální lymfocytóze je indikována kortikoterapie (40-60 mg prednisonu denně) po dobu 8-12 týdnů při současné terapii zidovudinem. Nutno počítat s obvyklými komplikacemi chronické kortikoterapie, z nichž nejproblematičtější může být u HIV pacientů generalizovaná kandidóza.
U pacientů infikovaných HIV se může dojít i k rozvoji polymyozitidy, pravděpodobně v důsledku imunitní odpovědi na přítomnost viru nebo oportunní infekce (např. toxoplazmózy). Podobný obraz se také může objevit při léčbě zidovudinem. Klinicky se onemocnění projevuje proximální svalovou slabostí, myalgiemi, atrofizací svalů, mohou být i přítomny celkové příznaky (horečka, váhový úbytek). Kožní změny typické pro dermatomyozitidu bývají spatřeny vzácně. Laboratorně je stav provázen elevací svalových enzymů (CK, AST, LDH) a myogenním nálezem v EMG vyšetření. Při histologickém vyšetření jsou přítomny klasické myozitické změny, zánětlivý perivaskulární a intersticiální mononukleární infiltrát s převahou CD8+ buněk (CD4+ buňky a makrofágy mohou být rovněž přítomny). Diferenciálně diagnosticky nutno odlišit polymyozitidu navozenou podáváním zidovudinu (v histologickém vyšetření jsou méně vyjádřeny zánětlivé změny, odlišný je i elektronmikroskopický obraz), vaskulitické syndromy, pyomyozitidu a svalové atrofie neurogenního původu. Při léčbě polymyozitidy je nutno přerušit případné podávání zidovudinu; dobrý efekt byl pozorován při terapii kortikosteroidy (až 40-60mg denně), ale při této léčbě se významně zvyšuje riziko infekčních komplikací. Podávání metotrexátu je u pacientů s HIV infekcí je spojeno s rizikem vzniku Kaposiho sarkomu.
U pacientů s HIV-infekcí se mohou také vyskytnout různé typy vaskulitid. Mohou postihovat nejmenší cévy (u hypersenzitivních vaskulitid) až po středně velké cévy (nekrotizující vaskulitidy typu polyarteriitis nodosa). Pro patogenetickou úlohu viru HIV svědčí nálezy virové RNA a virového antigenu p24 v bioptických vzorcích HIV pacientů s vaskulitidami.
Nejčastěji se vyskytují různé alergické polékové vaskulitidy v souvislosti s podáním penicilinu a sulfonamidů. Poměrně často se vyskytuje také nekrotizující vaskulitida typu polyarteriitis nodosa (PAN). Postihuje cévy středního kalibru nervů, kůže a svalstva a projevuje se periferní symetrickou senzomotorickou neuropatií, mononeuritis multiplex, myalgiemi a akrálními ischemickými změnami. Na rozdíl od neinfikovaných pacientů nebyl nikdy současně nalezen antigen HBsAg. Byly popsány i případy primární vaskulitidy CNS. Dále se může vyskytnout lymfoidní granulomatóza a Henoch-Schönleinova purpura. Podobně jako u ostatních autoimunitních onemocnění je léčba velmi limitována současným imunodeficientním stavem.
V poslední době se také spekuluje o existenci HIV-artritidy (HIV-associated arthropathy, HIVAA). Pro její existenci svědčí nálezy tubuloretikulárních inkluzí v elektronovém mikroskopu a izolace HIV viru ze synoviální tekutiny. HIV-artritida je relativně méně častým projevem HIV infekce. Projevuje se většinou jako přechodná, těžká monoartritida či oligoartritida, lokalizovaná predilekčně v kolenních kloubech a v hleznech.
Nejsou přítomny žádné extraartikulární projevy ani revmatoidní faktory či jiné autoprotilátky; synoviální tekutina je nezánětlivého typu, ale v biopsii synoviální membrány je zjišťován chronický zánětlivý mononukleární infiltrát. HIV artropatie obvykle trvá týden až 6 měsíců, léčí se nesteroidními antirevmatiky, jež mohou přinést částečnou úlevu, u některých pacientů však dojde k ústupu artritidy až po intraartikulární aplikaci kortikosteroidů.

Stavy způsobené dysregulací imunitního systému

U pacientů s HIV infekcí je zvýšen výskyt Reiterova syndromu a reaktivních artritid. Jejich prevalence se u HIV pacientů pohybuje podle různých autorů mezi 4,3-10%. Předpokládá se, že kvantitativně i kvalitativně alterované mechanizmy antibakteriální imunity usnadňují perzistenci artritogenních agens, především střevních bakterií. U více než 30% reaktivních artritid byla prokázána předchozí infekce Shigella flexneri, Salmonella spp., Yersinia enterocolitica et pseudotuberculosis a Campylobacter jejuni. Důležitou roli hraje pravděpodobně i hyperreaktivita B-buněk a jejich polyklonální aktivace. Zvýšená incidence reaktivních artritid u HIV pozitivních pacientů je také připisována zvýšené frekvenci urogenitálních i střevních infekcí při praktikách homosexuálních mužů.
Terapeutické možnosti jsou velmi omezené. NSA jsou účinná jen u mírnějších forem. U těžších forem může být podáván sulfasalazin v dávce 1-3 g denně. Systémové podání kortikosteroidů není vhodné. Účinná a poměrně bezpečná je lokální intraartikulární instilace kortikosteroidů. Metotrexát obvykle vede ke zlepšení kožních i kloubních lézí, ale vzhledem k jeho rizikovosti jej lze podat pouze u velmi těžkých případů a při současné antiretrovirové terapii. Antiretrovirová terapie zidovudinem nemá na kloubní postižení vliv, někdy může však vést ke zlepšení kožních lézí. Ve stadiu experimentální léčby je cyklosporin A, který vedl v dávce 1-2 mg/kg/den ke zlepšení bez závažnějších vedlejších účinků.
Často se u pacientů s HIV infekcí popisuje zvýšená incidence psoriázy a psoriatické artropatie (2-5,7%). Nově vzniklá psoriáza nebo náhlá exacerbace psoriázy mohou být prvním projevem HIV infekce. V souvislosti s HIV infekcí byla popsána řada psoriaziformních exantémů – psoriasis vulgaris, psoriasis guttata, keratoderma, psoriasis pustulosa, sebopsoriasis a erytrodermie. Psoriatická artropatie může u HIV pacientů probíhat podobně jako reaktivní artritidy poměrně těžce. Terapie záleží na tíži onemocnění a je obdobná jako u reaktivních artritid.

Stavy spojené s deplecí CD4+ buněk

Pacienti infikovaní HIV virem jsou ohroženi septickými komplikacemi. Nebezpečí výskytu se zvyšuje v přítomnosti dalších rizikových faktorů, jakými jsou intravenózní aplikace drog u toxikomanů a sexuální promiskuita. Výskyt muskuloskeletálních infekčních komplikací se podle různých autorů liší (až 4%). Nejčastěji se jedná o septické artritidy. Jako etiologické agens bývá nejčastěji prokázán St. aureus (70%). U hemofiliků infikovaných HIV bývá také zjišťován Str. pneumoniae. Septické artritidy mohou být způsobeny i oportunními mikroorganizmy nebo některými dalšími neobvyklými patogeny. Klinicky se septická artritida projevuje akutním bolestivým zduřením se zarudnutím jednoho nebo i více kloubů s celkovými projevy sepse. Postiženy mohou být klouby kolenní, radiokarpální, metakarpofalangeální a interfalangeální. Septické artritidy způsobené oportunními patogeny mohou mít projevy mírnější a minimální lokální zánětlivý nález.
Pyomyozitida se obvykle manifestuje jako akutní jednostranné bolestivé zduření stehna se zarudnutím a tvrdou indurací distální části stehna. Obvykle se jedná spíše o nahromadění stafylokoků mezi svalovými snopci, mohou se však objevit i mnohočetné abscesy. Diagnózu potvrdí ultrazvukové vyšetření, CT nebo MRI.
Při infekci měkkých tkání (periartritidy, burzitidy atd.) se rovněž nejčastěji uplatňuje St. aureus. Periartikulární infekce může imitovat artritidu nebo daktylitidu.
Pozorovány byly i stafylokokové osteomyelitidy. Nejčastěji probíhají akutně, ale v některých případech mohou mít spíše subakutní až chronický charakter. Léčba spočívá v podávání širokospektrých antibiotik dle citlivosti vyvolávajících agens, v chirurgickém ošetření a drenáži. Vzhledem k tomu, že septické komplikace se objevují v pokročilejších stadiích AIDS, je na místě i antiretrovirová terapie a současné profylaktické podávání antibiotik proti oportunním patogenům.

Případné nežádoucí účinky specifické terapie AIDS

Po zavedení léčby zidovudinem se mohou objevit u některých pacientů artralgie a myalgie, které během 4-6 týdnů po zahájení léčby obvykle odeznívají. U pacientů léčených zidovudinem se může také rozvinout obraz polymyozitidy s myalgiemi, svalovou slabostí a elevací cirkulujících imunitních komplexů, ve svalové biopsii bývá nalézán lehký zánětlivý infiltrát. Po vysazení léčby stav obvykle odeznívá během jednoho až dvou týdnů i bez specifické terapie, ale může se znovu objevit při novém nasazení léčby zidovudinem. Při přetrvávání projevů myozitidy i po vysazení zidovudinu je indikována svalová biopsie, která obvykle pomůže odlišit polymyozitidu asociovanou s HIV infekcí a polymyozitidu navozenou zidovudinem. Po podání některých antibiotik (např. po penicilinu, sulfonamidech, amitriptylinu a griseofulvinu) se mohou objevit kožní polékové vaskulitidy.
V souvislosti s podáváním rifabutinu byl nedávno popsán výskyt uveitidy.

Modifikace průběhu preexistujícího revmatologického onemocnění

CD4+ buňky hrají v patogeneze revmatoidní artritidy klíčovou roli. Jejich deplece, k níž dochází u rozvinutého AIDS, by teoreticky mohla vést ke zlepšení stavu. První pozorování osudu preexistujících autoimunitních onemocnění u infikovanuých HIV byla popsána v letech 1988-1989. Jednalo se o tři případy pacientů s revmatoidní artritidou, kteří byli léčeni NSA a některým bazálním lékem (hydroxychlorochinem, zlatem). Po několikaletém průběhu onemocnění byli infikováni virem HIV a současně došlo k výraznému zlepšení klinického stavu. Tato pozorování svědčila pro předpoklad, že při depleci CD4+ buněk dojde k navození remise onemocnění. Vyvozené závěry se rychle vžily natolik, že v některých zemích s vyšší incidencí AIDS bylo u pacientů s RA při dosažení remise prováděno sérologické vyšetření na AIDS.
Uvedené názory byly zpochybněny v r.1991, kdy byla popsána koexistence nepochybné aktivní perzistující séropozitivní revmatoidní artritidy a rozvinuté HIV infekce. Také se ozřejmilo, že u všech výše uvedených případů remise RA při rozvoji AIDS byla pacientům současně podávána i chorobu modifikující terapie a u některých z nich byl počet „klíčových“ CD4+ buněk v době dosažení remise RA stále ještě normální. Později byly popsány i další případy koexistence aktivní RA a AIDS. Názory na interakci revmatoidní artritidy a syndromu AIDS tedy nejsou jednotné.
Případy preexistujícího SLE v koincidenci s HIV infekcí jsou zaznamenávány jen ojediněle. Častěji jsou popisovány případy, u kterých byla stanovena diagnóza SLE a později se ukázalo, že se jedná o projevy preexistující HIV infekce. Pravděpodobně z epidemiologických důvodů se případy koexistence preexistujícího SLE a HIV infekce vyskytují zřídka. Byly popsány dva případy, kdy došlo po infekci HIV ke snížení aktivity SLE. V jednom případě pak došlo u pacienta se SLE po infekci HIV a depleci CD4+ lymfocytů ke zlepšení symptomů SLE. Po zavedení léčby zidovudinem došlo ke zvýšení počtu CD4+ lymfocytů a exacerbaci SLE.