Zpět na výběr čísla
Zpět na Home page


Obsah 11/98

Odborné aktuality

Byl alkohol mateřským mlékem západní civilizace?
Mayo Clinic Hospital Phoenix
Vyšší mortalita v zimě

Farmakoterapie / Farmacie

Enuresis – inkontinence
Lze vyléčit revmatoidní artritidu?
České zdravotnictví – šance a rizika
Reformy zdravotnictví a poptávka po OTC lécích
Tisková konference České lékárnické komory

Věda pro praxi

Rizika farmakoterapie obezity
Očkování seniorů proti chřipce
Perorální kontraceptiva jsou evidentně bezpečná, ale diskuse o rizicích pokračuje
Jak prodloužit životní očekávání
Mohou mobilní telefony poškodit zdraví?
Orální testosteron undecanoas.
Chrom a GTF

Kardiovaskulární choroby

50 let od zahájení Framinghamské studie
Homocysteinová teorie vzniku ICHS
Hluboká žilní trombóza může být léčena doma
Podstata příznivých účinků HDL cholesterolu se začíná vyjasňovat
Alfa1 blokátory v kombinované léčbě hypertenze
Substituční enzymoterapie u Gaucherovy nemoci
Žilní trombóza
Beta-blokátory při akutním infarktu myokardu
Je předpovídána globální epidemie kardiovaskulárních chorob

Dermatologie

Atopická dermatitida: hledání optimální léčby
Péče o pacienta s akné – klinické postřehy
Hodnocení pěti způsobů systémové léčby plakové psoriázy

Neurologie

Neuroendoskopie – další přínos pro mozkové operace
Nevědomé vnímání – hledání správné šifry
Neurobiologické koreláty suicidálního chování?
Léčba postherpetických neuralgických bolestí

Infekční nemoci

Nová doporučení CDC pro léčbu pohlavně přenášených nemocí
Lymeská artritida - dynamika infekce, diagnostická úskalí
Interferon alfa v léčbě HBeAg pozitivní chronické hepatitidy

Konference - semináře

Brněnské neurologické setkání
Andrologický den sexuologické společnosti ČLS JEP
Klinické studie ve střední a východní Evropě
Nové přístupy ve všeobecném lékařství
Konference o moderní terapii nádorů

Systémová enzymoterapie

WOBE-MUGOS jako modulátor biologické odpovědi v nádorovém procesu

IMUNOLOGIE DNES

Revmatologické manifestace HIV infekce
Interleukin-1 (IL-1)
Specifická imunoterapie roztroušené sklerózy mozkomíšní

Počítače v medicíně

Mefa 1998

Zprávy

Plán akcí radiobiologické společnosti ČLS JEP v roce 1999
Nabídka odborné literatury

Inzerce

Řádková inzerce

l_med.gif (3046 bytes)

IMUNOLOGIE DNES
Přehledy * Komentáře * Léčebné postupy
Pravidelnou přílohu vede MUDr. Karel Nouza, DrSc.
14. 12. 1998 / MEDICÍNA 11 / V

Interleukin-1 (IL-1)

Dnes se tento základní cytokin zařazuje do „IL-1 rodiny“, zahrnující IL-1alfa, IL-1beta a antagonistu receptoru pro IL-1 (IL-RA).
Obě formy interleukinu-1 jsou blízce příbuzné, rozpustné cytokiny vytvářené monocyty, makrofágy a dalšími imunitními buňkami, také však fibroblasty, endotelovými a dalšími buňkami. Produkci stimuluje endotoxin i exotoxiny, imunitní komplexy, trauma a zánět. Uvolněné IL-1 aktivují cestou IL-R specifického receptoru společného pro IL-1alfa i IL-1beta T lymfocyty (stupňují jejich odpovídavost na mitogeny a antigeny a tvorbu IFN gama). K nejdůležitějším biologickým aktivitám IL-1 patří schopnost nahradit při aktivaci T buněk makrofágy. Významná je i podpora množení a zrání B lymfocytů a dřeňových krvetvorných prekurzorů a mobilizace krevních a tkáňových neutrofilních leukocytů.
Postupně se ukázalo, že IL-1alfa i beta jsou mnohofunkční cytokiny, aktivující tvorbu a spolupracující s dalšími cytokiny, např. TNF alfa, IL-6, IL-8, GM-CSF a IFN gama, a uvolňující hypofyzové hormony. IL-1 hraje klíčové úlohy v akutním i chronickém zánětu, při infekcích i při rozvoji SIRS a septického šoku (uvést si zaslouží nárůst produkce proteinů akutní fáze, prostaglandinů E2 a zvýšení exprese některých typů adhezních molekul). Vedle aktivit v imunitním systému se IL-1 významně uplatňuje i v regulaci tělesné teploty, spánku a krevního tlaku (zde působením na cévní systém), u revmatických procesů je významná destrukce kolagenu. Zajímavá je recentně prokázaná účast v nidaci embrya.
IL-1RA antagonista IL-1R je specifický inhibitor funkcí IL-1. Molekula asi ze čtvrtiny totožná s IL-1 se váže na receptory (čímž zabrání přístupu molekulám IL-1), ale nevyvolává fyziologické odpovědi.

Imunologické efekty:

Dlouho je známo, že IL-1 se účastní většiny nadměrných a chorobných imunitních reakcí. Jako příklad lze uvést destrukční působení v kloubech při revmatoidní artritidě nebo účast v chronických střevních zánětech (ulcerózní kolitida, m. Crohn ad.). Logicky se proto objevují pokusy o omezení poškozujícího vlivu nadměrně zmnoženého IL-1 monoklonálními protilátkami (zde bylo dosaženo jasného úspěchu pouze u pokusných zvířat) a antagonistou IL-1R (IL-1RA). B. Bresnihan a spol. (1998) referují o výsledcích studie s IL-1RA připraveným Amgenem u 472 nemocných RA z 11 evropských center. Klinický efekt se projevil už po dvou týdnech, a po šesti měsících došlo u poloviny léčených ke zlepšení kloubních ukazatelů, bolestí a hodnot sedimentace (ve srovnání s placebem, kde se zlepšila jen 1/4 nemocných).
Druhým příkladem chorobných procesů s významnou patogenetickou účastí IL-1 jsou střevní záněty. I zde byly podniknuty pokusy o léčbu pomocí IL-1RA (Comenelli a Pizarro 1996), zatím bez definitivních závěrů. Tlumivé působení IL-1RA na zvýšenou tvorbu TNAalfa vyvolanou IL-1beta v krevních mononukleárech nemocných s ulcerózní kolitidou a m. Crohn prokázal Shugematsu (1998). I ve studii Stokkerse a spol. (1998) vyšli autoři z předpokladu, že v patogeneze střevních zánětů se uplatňuje defekt nebo nedostatečná aktivita IL-1RA. Genetická analýza 74 nemocných s ulcerózní kolitidou, 72 s Crohnovou nemocí a 40 se sklerózující cholangitidou sice prokázala u ulcerózní kolitidy nahromadění jinak vzácných alel, však nepřispěla k poznání patogenezy.
Na druhé straně existují práce, které prokázaly schopnost IL-1 stupňovat oslabenou buněčnou i humorální imunitu. Např. K. Marumo a spol. (1992) zjistili u nemocných s karcinomy urogenitálního systému in vitro zvýšení aktivity LAK buněk, a Van der Meer a spol. (1993) prokázali, že už nízké dávky IL-1 chrání myši před smrtelými infekcemi vyvolanými Gi G+ baktériemi, Candida albicans a Plasmodiem berghei. Ochranné působení se projevilo u normálních i neutropenických myší. Za hlavní mechanismus ochranného vlivu IL-1 se pokládá zapojení dalších prozánětlivých cytokinů, některých enzymů a kyslíkových radikálů. Kladně vyzněla i klinická studie I. fáze u 17 pacientů s akutní myeloidní leukémií léčenou transplantací autologní dřeně: pět dávek rekombinantního IL-1beta redukovalo v průběhu 28 dnů proti skupině bez cytokinu na polovinu počet infekcí. Přežívání se proti historickým kontrolám zvýšilo z 20% na 30% (Nemunaitis a spol. 1994).
Působení na myelopoezu. Pozitivní účinky IL-1 byly zaznamenány ve studii Monroye a spol. u primátů (1992), kde došlo po 24 hodinách k sedmiaž dvanáctinásobnému zvýšení počtu periferních leukocytů a monocytů. Trombocyty reagovaly třídenním poklesem, po němž však došlo k dlouhodobému zvýšení o 77%. Příznivý efekt na leukocyty i trombocyty (rychlejší úprava než u kontrol bez IL-1) se projevil i po autologní dřeňové transplantaci.
Weisdorf a spol. (1994) sledovali účinek IL-1 u 40 nemocných Hodgkinovou nemocí a nehodgkinským lymfomem, jimž byla provedena pro poškození krvetvorby transplantace autologní kostní dřeně. Za dva týdny došlo u léčených cytokinem k výraznějšímu zmnožení zadaných dřeňových myeloidních prekurzorů a signifikantně rychleji se upravily počty neutrofilních leukocytů v krvi (za 12 dnů proti 27 dnům u kontrol).
Podobný – byť méně výrazný – efekt zaznamenali po rekombinantním IL-1 beta u pacientů s idiopatickou aplastickou anémií a aplázií po autologní a alogenní dřeňové transplantaci Nemunaitis a spol. (1994). K zotavení neutrofilních leukocytů došlo za 25 dnů proti 34 dnům u historických kontrol.
Vztahy mezi zhoubnými nádorovými procesy a IL-1 jsou složité. Na jedné straně se nadprodukce IL-1 podílí na průvodné anorexii a kachexii (Laviano a spol. 1995), na druhé straně studie in vitro, na experimentálních modelech i klinické studie I. a II. fáze prokázaly příznivé ovlivnění vedlejších účinků léčebného ozařování a chemoterapie a určitou protinádorovou aktivitu. Nejvíce pozornosti je věnováno možnostem využít IL-1 k úpravě porušené krvetvorby a u onkologických nemocných.
Omezující vliv IL-1 na vedlejší účinky chemoterapeutik prokázali v pokusech na křečcích Yoshida a spol. (1993). Předléčení 10 a 1 mikrogramem /zvíře odstranilo kardiotoxicitu Doxorubicinu, projevující se a-v blokem a srdeční zástavou.
Smith a spol. (1993) provedli u 43 nemocných s pokročilými nádory studii vlivu IL-1 na trombocytopenii vyvolanou vysokými dávkami karboplatiny. Zatím co předléčení IL-1 poklesu destiček nezabránilo, dvě dávky (po 0,3 mg/kg hm.) po podání chemoterapeutika u části nemocných minimalizalo pokles a u ostatních se destičky rychleji vrátily k normě. Ke shodným výsledkům u pacientek s rekurentním karcinomem ovaria a trombocytopenií vyvolanou opakovanými cykly karboplatiny dospěli o rok později Vandan-Raj a spol. Pozitivní výsledky u 77 pacientů se solidními nádory s leukocytopenií vyvolanou masivní chemoterapií získal i Geršanovič a spol. (1998). Podle Braunschweigera a spol. (1997) se na účinnosti IL-1 podílí i schopnost aktivovat s nádorem sdružené (nádor infiltrující) makrofágy.
Řada studií I. a II. fáze byla věnována i přímému protinádorovému působení IL-1 (Curti a Smith 1995, Veltri a Smith 1996, Verschraegen a spol. 1996). Dosavadní hodnocení jsou zatím opatrná a kritická, v nejlepším případě je připouštěn částečný protinádorový efekt. Shodně je však oceňováno kladné působení na krvetvorné a lymfoidní prekurzory (snad realizované působení IL-3), podpora leukocytů, jejich pohyblivosti a metabolických procesů, také však vzestup antioxidačních a dalších enzymů (Moreb a Zucali 1992, Buescher a spol. 1993).
Při léčbě IL-1 je třeba počítat s řadou vážných i nezávažných vedlejších komplikací. Téměř zákonité (v 95%) jsou bolesti hlavy, v 89% se vyskytne horečka a hypertenze (v polovině případů však hrozí i projevy hypotenze), v 85% se vyskytne třesavka, časté jsou neurologické příznaky, supraventrikulární arytmie, projevy vyšší propustnosti plicních kapilár. Zatím však nebyl ohlášen žádný fatální případ (Smith a spol. 1993, Weisdorf a spol. 1994, Veltri a Smith 1996).
Výhledově se uvažuje o využití IL-1 v rámci genetické manipulace s vakcínami nádorových buněk. Zatím převládají experimentální studie. Např. Saito a spol. (1994) vnášel do buněk myšího MBT-2 tumoru – vhodného modelu lidského karcinomu močového měchýře – geny pro IL-1alfa a IL-1beta (a také IL-2, interferon gama a GM-CSF). Ve stupňování imunogennosti se IL-1 ocitl až za IL2 a GM-CSF. Zajímavá je i studie u myší, publikovaná Aptem a spol. v r. 1994 v „našich“ Folia biologica. Nádory, jejichž buňky vytvářely a vyjadřovaly IL-1alfa, projevovaly vyšší imunogennost a byly masivně infiltrovány lymfocyty. Likvidaci nádorů zajišťovaly hlavně specifické cytotoxické T lymfocyty. Většina spontánních experimentálních a lidských nádorů ovšem IL-1 nevytváří, v pokusech se však podařilo zajistit – byť jen dočasnou – tvorbu některými cytokiny a LPS. V poslední době vyznívají experimentální studie tak přesvědčivě, že se zdají oprávněné i studie klinické (Esandi a spol. 1998).

Zpracováno podle MEDSCAPE ONCOLOGY, 1997 a dalších zdrojů.

KAN