Hormonální substituční terapie – Mezinárodní syntéza klinických poznatků

V červnu 1999 se v Evropském onkologickém ústavu v italském Milanu konala mezinárodní konference (Clinical Synthesis Conference on HRT), jejímž cílem bylo zhodnotit dosud získané klinické a epidemiologické poznatky o různých aspektech hormonální substituční léčby (HST).

Přinášíme výtah ze závěrečného dokumentu konference. Tento dokument obsahuje i řadu notoricky známých údajů, jaké bychom normálně vynechali. V daném případě se ale domníváme, že vzhledem k jeho závažnosti je znalost celého kontextu pro čtenáře důležitá, takže text byl jen mírně zjednodušen.

Většina klinických a epidemiologických údajů, o které se jednání opíralo, byla získána od žen, které užívaly konjugované koňské estrogeny nebo estradiol, často společně s progestagenem. Panel nepřijímal žádné závěry, které by se týkaly jiných typů hormonálních přípravků, které interagují s receptory pro estrogen nebo progestagen, ani se nezabýval srovnáváním účinnosti různých léčebných postupů, používaných při symptomech a poruchách souvisejících s menopauzou.

Při posuzování výsledků klinických studií je třeba brát v úvahu skutečnost, že ženy užívající HST se liší od těch, které ji neužívají. Uživatelky jsou zpravidla zdravější, vzdělanější, fyzicky aktivnější, štíhlejší a častěji konzumují mírné dávky alkoholu, než ostatní ženy ve stejném regionu. Většina studií sice bere tyto faktory v úvahu, ale některé rozdíly pravděpodobně zůstávají.

Menopauza je trvalé zastavení menstruace v důsledku ztráty funkce ovariálních folikulů. Je diagnostikována zpětně, po 12 měsíčním období amenorey. Věk, v kterém nastává menopauza, se sice individuálně liší, ale celosvětově se pohybuje kolem 50 let, takže ženy v průmyslových zemích prožívají jednu třetinu života po menopauze. V r. 1990 bylo na světě kolem 467 milionů žen v postmenopauze, z toho 40% v průmyslových zemích. V roce 2030 bude asi 76% postmenopauzálních žen žít v rozvojových zemích (kde nyní k menopauze obvykle dochází koncem páté dekády věku).

Podvýživa, infekce, anémie, počet těhotenství a věk, kdy k nim dochází, počet živě narozených dětí i počet potratů jsou faktory, které podstatně ovlivňují postmenopauzální život žen v rozvojových zemích. V průmyslových převažuje význam kardiovaskulárních chorob a osteoporózy.

Klinické příznaky menopauzy: V období perimenopauzy (asi 4 roky před menopauzou) se v míře, kterou nelze u jednotlivce předem odhadnout, mění koncentrace folikulostimulačního a luteinizačního hormonu (FSH, LH), estradiolu a estronu. Důsledkem těchto hormonálních změn jsou nepravidelnosti menstruačního cyklu, vazomotorické příznaky (návaly horka, noční pocení), urogenitální příznaky (atrofická vaginální dráždivost a suchost, dyspareunie, atrofie epitelu močových cest způsobující poruchy mikce). K atypickým příznakům patří podráždění, bolesti kloubů, poruchy spánku a náladovost. Frekvence, závažnost, začátek a trvání příznaků je velmi variabilní, rozdíly jsou mezi jedinci i mezi etnickými skupinami.

Hlavním klinickým cílem HST (estrogen nebo estrogen+progestagen) je zmírnění příznaků menopauzy. Hormony mohou být aplikovány perorálně, transdermálně, intranazálně, lokálně nebo subkutánní implantací. Indikací HST je vazomotorická nestabilita a urogenitální atrofie. Klinické studie u všech typů HST prokázaly snížení návalů horka, současně ale nacházely i značný placebový efekt. Urogenitální příznaky jsou zmírňovány podáváním hormonů perorálně nebo pervaginálně. K zlepšení histologického obrazu poševní sliznice dochází během několika týdnů, ale k dosažení plného účinku musí léčba trvat měsíce.

HST je efektivní léčbou menopauzálních příznaků, která může být prodloužena s cílem prevence některých dalších chorob, zejména osteoporózy a kardiovaskulárních. Některé ženy přestávají léky užívat, jakmile jejich potíže vymizely. Pro zabezpečení pokračující léčby jsou velmi důležité konzultace s lékařem. Vhodné také je, aby ženy, které užívají HST, byly dispenzarizovány.

K otázkám, které je třeba dále upřesnit, patří: optimální doba pro zahájení HST, rozdíly mezi rasami, užívání androgenů ženami, které ztratily libido, váhové přírůstky, vhodnost léčby žen, které sice mají příznaky, ale bez problémů je snášejí.

Osteoporóza: HST je efektivní metodou prevence a léčby postmenopauzální osteoporózy po dobu, po kterou je užívána. V důsledku HST se zvyšuje denzita kostí, snižuje metabolizmus kostí a riziko fraktur. Tyto účinky vymizí krátce po ukončení léčby. K prevenci zlomenin krčku femuru by proto měly HST dostávat ženy v šesté, asi i v sedmé dekádě svého života. Není ale známo, jaká nejnižší dávka HST ještě stačí k prevenci fraktur. Ženy s nejvyšším rizikem zlomenin mohou být klinicky snadno identifikovány, a měly by být léčeny – ať už HST, nebo jiným účinným způsobem.

Osteoporóza je charakterizována nízkými hodnotami kostní hmoty a narušením mikroarchitektury kostí, jejímž důsledkem je zvýšená fragilita kostí a náchylnost ke zlomeninám. Ženy s nejnižšími hodnotami kostní denzity mají 12x vyšší riziko zlomenin krčku femuru. Celoživotní riziko zlomeniny je u 50leté ženy 30-40%. Před menopauzou jsou ztráty kostní hmoty jen malé, ale prvních 5-6 let po ní se jejich tempo zrychluje. Toto zrychlení pak lineárně pokračuje až do 75 let, přičemž po celou dobu (tj. i ve vysokém věku) je metabolizmus kostí závislý na estrogenu.

Většina žen začíná s HST krátce po menopauze a po několika letech ji ukončí. Ale k většině zlomenin dochází až kolem 65. roku. Aby HST byla z hlediska jejich prevence účinná, musí pokračovat dlouhodobě.

Několik placebem kontrolovaných studií z posledních dvou – tří let ukázalo, že HST brání ztrátám kosti v časné i pozdní postmenopauze. Ačkoli hodnoty se liší podle místa měření, HST působí na všechny kosti. HST také snižuje markery intenzity kostního metabolizmu v plazmě i moči a vrací je na předmenopauzální hodnoty.

Dávky 0,625 mg konjugovaného estrogenu, 1-2 mg 17beta estradiolu nebo 50-100 ug transdermálně aplikovaného 17beta estrodiolu jsou stejně účinné: jen u necelých 10% léčených žen dále dochází ke ztrátám kostní hmoty. Nedávno bylo zjištěno, že zejména v pozdějším postmenopauzálním období jsou preventivně účinné i nižší dávky hormonů. Typ progestagenu, kterým byl léčebný režim doplňován, neměl na odpověď kostí na estrogen vliv – s výjimkou některých přípravků s androgenní aktivitou, které na kostní tkáň působí anabolicky. U žen, které užívají HST (zejména když ji užívají dlouhodobě), je incidence zlomenin krčku femuru, zápěstí a obratlů snížena o 30-50%, ale bývalé uživatelky chráněny nejsou. Po vysazení HST se denzita kostí během jednoho roku vrací k hodnotám před léčbou, a k zvýšení kostního metabolizmu dochází již po 3-6 měsících: to je pravděpodobně hlavní důvod jen krátkodobého přetrvávání preventivního účinku HST.

Zejména u starších žen může být užitečné doplnit HST podáváním kalcia a/nebo vitaminu D. Zajímavou možností, která by se měla využívat, je kombinace HST s jinými léky, které snižují resorpci kosti (např. bisfosfonáty) nebo podporují novotvorbu kosti. Další výzkum by měl vyjasnit, jakým mechanizmem estrogeny působí na kostní metabolizmus a zvyšují pevnost kostry, a jak účinná je dlouhodobá HST léčba u žen v pozdní menopauze.

Kardiovaskulární choroby: Ačkoli příčina a míra účinnosti HST zatím nejsou dost známé, údaje o tom, že HST snižuje riziko vzniku ICHS (u žen bez ICHS v anamnéze) jsou natolik pevné, že je odůvodněné brát při rozhodování o zahájení HST v úvahu i tento její přínos. HST sice zvyšuje riziko venózního tromboembolizmu, ale u žen, které nejsou k onemocnění žil predisponovány, je absolutní riziko nepatrné.

Bylo vyhodnoceno 25 studií, jejichž výsledky byly publikovány do poloviny r. 1997. Ukázaly, že relativní riziko vzniku ICHS bylo u žen, které alespoň po určitou dobu někdy braly estrogen, sníženo na 0,7 (efekt kombinace estrogen/progestagen byl téměř stejný). Ale výrazný efekt je omezen na současné nebo nedávné uživatelky HST.

Studiemi na lidech i pokusy na zvířatech bylo nalezeno několik možností, kterými hormony mohou ovlivňovat vznik ICHS. Nejvíce dokladů je pro ovlivnění metabolizmu lipidů – estrogen působí snížení LDL cholesterolu i lipoproteinu A a zvýšení HDL cholesterolu. Estrogen také podporuje vazodilataci, zvyšuje průtok krve a má antioxidační účinky na LDL cholesterol.

Laboratorní výsledky naznačují, že dodání progestagenu snižuje efekt estrogenu (má nežádoucí účinky na lipidy a vazodilataci). Epidemiologických poznatků je sice málo, ale ukazují spíše na kladný význam kombinované HST při primární prevenci.

Zatím jediná ukončená studie HERS (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study), jejíž výsledky byly zveřejněny v r. 1998, sledovala preventivní účinnost HST u žen s ICHS (tj. při sekundární prevenci IM). Dlouhodobé podávání 0,625 mg konjugovaného koňského estrogenu a 2,5 mg medroxyprogesteronu bylo srovnáváno s placebem, ženy byly v průměru sledovány po dobu 4,1 roku. Ve skupině HST došlo v prvních 4 měsících po zahájení léčby k nečekaně výraznému zvýšení rizika opakovaných IM, později se riziko postupně snižovala až k hodnotě 0,67 v posledních dvou letech sledování. Hodnoceno za celé čtyřleté období, studie nezjistila žádný podstatný preventivní efekt HST.

Zvýšení rizika ICHS krátce po zahájení HST bylo pozorováno také při zjišťování významu HST pro sekundární prevenci ICHS v rámci sledování kohorty zdravotních sester. Vznikají proto pochybnosti, nakolik je vhodné předepisovat hormony ženám, které prodělaly infarkt myokardu, i když dlouhodobý příznivý efekt léčby je zřejmý.

Dokud nebude získáno více relevantních informací, výsledky HERS by neměly být považovány za něco, co oslabuje poznatky o významu HST pro primární prevenci. I tyto studie (včetně HERS) potvrdily 2-3 násobné zvýšení rizika venózních tromboembolických komplikací, ale i celkový názor, že u žen bez predispozice je ve skutečnosti takové riziko nepatrné.

Nejsou žádné spolehlivé údaje o tom, že by HST zvyšovala nebo naopak snižovala riziko mozkových cévních příhod.

HST a riziko rakoviny: V průmyslových zemích je diagnostikováno kolem 1,5 milionu případů rakoviny žen ročně, a polovina z toho jsou karcinomy reprodukčních orgánů. Přes 80% karcinomů se vyskytne u žen po menopauze.

Nejčastější je karcinom prsu (celosvětově 422 000 případů). Zvýšené riziko souvisí s časnou menarché a pozdější menopauzou. Při mezinárodní zpětné analýze dokumentace 51 000 žen s karcinomem prsu a 108 000 kontrol bylo zjištěno, že u žen, které někdy v životě užívaly HST, je riziko onemocnět touto formou karcinomu zvýšeno o 14%.

Bylo vypočteno, že na 1000 žen, které užívaly HST nepřetržitě po dobu 10 let, se vyskytne 51 případů karcinomu prsu: je to o 6 více, než u 1000 žen, které nikdy HST neužívaly. Nezdá se, že by progestageny takovému zvýšení rizika, spojenému s estrogeny, bránily.

Při krátkodobé HST není riziko vzniku karcinomu prsu ovlivněno.

Zvýšené riziko vzniku karcinomu endometria při léčbě estrogeny může být podstatně omezeno doplněním HST progestagenem po dobu 12 dní každý měsíc. Progestageny jsou ale někdy špatně snášeny. Lékař proto musí pacientku poučit o účincích léčby a o nutnosti dodržet kombinovaný režim, protože vynechání progestagenu a pokračování v léčbě samotným estrogenem nebezpečí vzniku karcinomu zvyšuje.

Důležité je, že karcinomy prsu i endometria jsou u žen s HST méně agresivní než u těch, které hormonální substituci neužívají.

Riziko vzniku karcinomu prsu je zvýšeno převážně u těch žen, které hormony právě užívají nebo je užívaly v nedávné době. U těch se riziko každým rokem zvyšuje asi o 2,3%.

Pět let po ukončení HST nebyl již žádný vliv na riziko vzniku karcinomu prsu zjištěn.

Přírůstek rizika jde téměř výhradně na vrub lokalizovaných nádorů prsu. Potvrdily to i výsledky nedávno ukončené studie The Iowa Women’s Health Study: karcinomy u žen užívajících HST byly méně agresivní, a ženy s nádorovým onemocněním přežívaly déle než ty, které HST nebraly. Není ale jasné, zda jde o účinek hormonů, nebo o časnější diagnostiku. Karcinomem byly postiženy hlavně štíhlé ženy.

Studie, uzavřená v r. 1999 ve Švédsku, zjistila výraznější zvýšení rizika 1,65x (při porovnávání žen, které kdykoli v životě užívaly HST, s těmi, které ji neužívaly nikdy). Našla i výrazný trend zvyšování rizika s délkou trvání hormonální léčby.

Druhou nejčastější malignitou u žen v průmyslových zemích je kolorektální karcinom. U žen užívajících HST se vyskytuje méně často (relativní riziko 0,8), což je interpretováno jako důsledek protektivního efektu HST. U současných uživatelek byla míra rizika snížena ještě více – na 0,7, ale soubory dřívějších uživatelek byly tak heterogenní, že tento rozdíl nelze jednoznačně hodnotit.

Asociace HST s karcinomem endometria je známa dlouho, a byla důvodem k zavedení kombinace estrogenu s progestagenem. Z klinických studií vyplývá zvýšení relativního rizika při kombinované HST na 1,3, ale není jisté, že všechny ženy používaly progestagen po celou potřebnou část cyklu. Pro úvahy o vztahu HST k výskytu jiných forem rakoviny není dostatek informací.

HST u žen s anamnézou karcinomu prsu nebo endometria: Až donedávna byla léčba karcinomu prsu v osobní anamnéze obecně považována za absolutní kontraindikaci HST. Ale je jen málo fakt, která by takový názor jednoznačně podporovala nebo vyvracela. Provedené studie zjistily jen malé nebo žádné rozdíly mezi ženami s HST a bez hormonální substituce. Je ovšem známo, že snížení nebo blokování přirozeně tvořených estrogenů oddaluje rekurenci a zlepšuje přežívání žen s nádorem prsu. Na druhé straně, někteří odborníci zastávají názor, že riziko vzniku karcinomu prsu je tak malé, a význam HST pro léčbu příznaků menopauzy tak velký, že léčbu lze pacientkám bez obav doporučit.

Považuje-li lékař HST za potřebnou, je ovšem třeba s pacientkou rizika léčby podrobně probrat.

Podle názoru panelu odborníků by se měla podporovat účast těchto pacientek a jejich lékařů na klinických studiích (což by jednak pomohlo zlepšit znalosti otázky, jednak pacientkám zabezpečilo soustavnou péči).

Je jen málo údajů o HST u žen s jinými nádory reprodukčního traktu (ovaria, cervixu, vaginy, vulvy) v anamnéze. HST je u těchto pacientek užívána často, je to racionální přístup k zvládání potíží menopauzy.

Demence: Ačkoli pokusy na zvířatech i epidemiologické studie svědčí pro protektivní význam hormonů pro zachování kognitivních funkcí a při Alzheimerově chorobě, údajů je příliš málo na to, aby z nich mohly být vyvozeny nějaké závěry. Bylo by proto nesprávné zahajovat HST jen pro prevenci nebo léčbu demence a poruch kognitivních funkcí.

Nejprůkaznější jsou poznatky, získané při pokusech na buněčných kulturách a na zvířatech, které ukazují, že estrogeny mohou příznivě ovlivnit patogenezi Alzheimerovy choroby, především svým působením na metabolizmus beta-amyloidu nebo aktivací cholinergního systému. Mohou také snižovat oxidativní stres, inhibovat apoptózu neuronů, stimulovat tvorbu synapsí a zlepšovat jejich plastičnost. A pokud skutečně snižují riziko kardiovaskulárních chorob, mohly by také preventivně působit proti vzniku demence cévního původu a snižovat podíl cévní komponenty u Alzheimerovy choroby.

Klinická pozorování také naznačují, že HST by mohla působit proti úpadku kognitivních funkcí a demenci u starých osob. Ale vzhledem k dlouhodobému a kolísavému průběhu většiny demencí i vzhledem k změnám, ke kterým došlo v užívání HST, zatím není možné dělat žádné definitivní závěry.

Závěrečné poznámky: Užívání HST po dobu několika let kolem začátku menopauzy zmírní její příznaky a nezpůsobí žádné podstatné zvýšení ani snížení rizika vzniku karcinomů, kardiovaskulárních chorob nebo osteoporózy.

Složitější otázkou jsou doporučení pro dlouhodobé užívání HST. Ačkoli HST v řadě směrů příznivě působí na zdravotní stav, v průměru nedochází k žádné výrazné převaze ani přínosů, ani rizik. Pro mnoho žen bude prospěch z dlouhodobé léčby důležitější, než její rizika, pro jiné naopak. HST proto musí být individualizována podle potřeb a požadavků pacientky.

S ohledem na existující nejistoty je při rozhodování nezbytná informovaná součinnost lékaře a pacientky, která bere v úvahu klady i rizika léčby. Pacientka musí být poučena o krátkodobých i dlouhodobých účincích HST, a musí jí být zcela jasně vysvětlen důvod pro zahájení HST (např. bezprostředně zmírnění menopauzálních potíží, dlouhodobě prevence vzniku osteoporózy). Lékař si pak musí být jist, že pacientka informace správně pochopila, a že jeho rozhodnutí odpovídá jejím individuálním potřebám a cílům.

Připojená informace autorů dokumentu uvádí, že v průběhu jednání, které jinak přijímalo závěry jednomyslně, došlo k jednomu závažnému rozporu: menší část členů panelu nesouhlasila s celkovým hodnocením HST jako metody bez výrazné převahy přínosů nebo rizik, protože prospěch dlouhodobě užívané HST pro ženy považuje za prokázaný. Také o některých jiných otázkách se diskutovalo velmi živě zejména o HST u žen s karcinomem prsu v anamnéze. V problematice HST tak zůstávají některé důležité otázky nezodpovězeny.

Pro úplný text zprávy panelu odborníků viz The Lancet 354:152, July 10, 1999. Všechny materiály konference, včetně podkladových dokumentů a diskuse, uveřejní časopis J. Epidemiol.Biostatics.

jik