Průduškové astma začíná v dětství

V květnu 1996 se v rakouském Solnohradu konalo první mezinárodní sympozium ABC (Asthma begins in childhood) podporované farmaceutickou společností ASTRA. Zahájilo sérii mezinárodních setkání, z které se začíná stávat tradice: v květnu 1998 se sympozium ABC uskutečnilo v Praze, za účasti asi 800 pediatrů a dalších odborníků z 36 zemí. Vybrané přednášky z pražského sympozia byly nyní publikovány jako samostatná příloha (supplement 49) mezinárodního časopisu Allergy. Mezi 16 autory bohužel není ani jeden z hostitelské země.

Vybrali jsme několik informací a názorů, které se týkají hlavně patogeneze a včasné diagnostiky a léčby astmatu.

Ještě v sedmdesátých letech byla za základní součást astmatu považována bronchiální hyperreaktivita s variabilní obstrukcí dýchacích cest. Za klíčový klinický příznak byl považován bronchospazmus, zatímco zánět byl považován za významný pouze u akutního těžkého astmatu, a podíl atopie na celkových projevech astmatu nebyl hodnocen jako příliš vysoký.

Později se názor na povahu astmatu podstatně změnil: astma je dnes charakterizováno jako onemocnění, jehož podstatou je chronický zánět dýchacích cest, provázený bronchiální hyperreaktivitou a příznaky reverzibilní obstrukce dýchacích cest. Ví se, že zánět postihuje velké i malé bronchy, a že stupeň zánětu odráží klinickou závažnost onemocnění.

Když se v osmdesátých letech stala u astmatiků široce dostupnou bronchoskopie s použitím flexibilních bronchoskopů, bylo prokázáno, že zánět při astmatu je charakterizován eozinofilií, poškozením a deskvamací epitelu dýchacích cest a edémem sliznice. Většina pozorování se sice týká dospělých, ale klinické poznatky o účinnosti protizánětlivé léčby u dětí ukazují, že základní charakter onemocnění je u dětí stejný jako u dospělých. Z toho také vyplývá, že k remodelaci dýchacích cest dochází již v časném období života.

Druhým poučením je, že léčba by měla být u dětí zahájena co nejdříve. V praxi to ale naráží na některé potíže. Pískoty a kašel se u novorozenců a dětí v prvním roce života vyskytují často. Podstatná část však není vyvolána atopickým zánětem, a později spontánně mizí.

Ani flexibilní bronchoskopy není u nejmenších dětí možné používat ve větším rozsahu. Některé skupiny nemocných dětí (zejména s těžkými opakovanými pískoty) ale vyšetřeny byly. Bylo prokázáno, že alveolární makrofágy u takových dětí tvoří podstatně více tromboxanu A2, leukotrienu B4 a TNFalfa. V bronchoalveolární laváži pak byly zjištěny zvýšené hladiny ECP (eosinophil cationic protein): předpokládá se, že zvýšená koncentrace ECP v plazmě může být u dětí s pískoty cenným prognostickým ukazatelem, svědčícím pro vývoj astmatu v pozdějších letech.

Za charakteristickou známku „atopického vývoje“ se obecně považuje převaha Th2 typu imunitní odpovědi. Je stále více údajů, které svědčí pro to, že taková převaha Th2 se ustavuje již koncem gestačního období. S tím souhlasí i průkaz snížené tvorby IFNgama mononukleárními buňkami periferní krve novorozenců, u nichž se později rozvíjí atopie.

V patogenezi je v poslední době těžiště výzkumu v postupné identifikaci mediátorů, zprostředkujících mezibuněčnou signalizaci. Podle názoru zpracovatele tohoto přehledu se dosti nešťastně začal užívat termín „mediátorová polévka“, který zdůrazňuje jejich velké množství a rozmanitost. Současně ale vyvolává dojem, že všechny mediátory působí najednou, jako směs. To samozřejmě není pravda: in vivo je tvorba cytokinu vázána na zcela určitou buňku a na zcela určitou fázi její aktivace, a je určena zase jen velmi omezenému okruhu příjemců signálu. Lépe to vyjadřuje např. pojem „cytokinová síť“, do které je možné (a terapeuticky nezbytné) zasahovat na různých místech. Varuje to také před představou, že jeden typ léku s inhibičními (blokujícími) účinky na jeden typ mediátoru by mohl být univerzálním prostředkem léčby astmatu.

Iniciátor (inhalovaný alergen) při astmatu aktivuje žírné buňky a makrofágy, které začnou tvořit a uvolňovat prozánětlivé mediátory - leukotrieny, chemotaktické faktory a cytokiny. Antigen zpracovaný makrofágy je předkládán pomocným T lymfocytům (Th), v nichž vyvolá tvorbu IL-4 a IL-5, které pak navedou B lymfocyty k tvorbě IgE a způsobí eozinofilii. Makrofágy tvořené cytokiny, IL-1, TNFalfa a TNFgama, aktivují endotelové buňky a vyvolají v nich zvýšenou tvorbu adhezivních molekul ICAM-1 a VCAM-1. Expresi VCAM-1 selektivně podporuje také IL-4, uvolňovaný T lymfocyty. Zvýšená přilnavost k endotelu umožní vycestování leukocytů z oběhu do sliznice dýchacích cest.

Důsledkem zánětlivého infiltrátu sliznice je poškození a deskvamace epitelu, změny v autonomní nervové regulaci tonu dýchacích cest (nervová zakončení, normálně chráněná epitelem, jsou vystavena mediátorům zánětu i mechanickým a chemickým podnětům: důsledkem je cholinergní bronchokonstrikce, uvolňování neuropeptidů a vznik „neurogenního zánětu“), poškození mukociliární funkce a hyperreaktivita hladkých svalů bronchů. Rozebíhá se cyklus zánětlivých procesů, k jejichž udržování a rozvoji přispívají cytokiny, tvořené eozinofily a žírnými buňkami.

Je řada důvodů považovat eozinofily za aktivní a významný faktor patogeneze astmatu. Za prvé, eozinofily a látky uvolňované z jejich cytoplazmatických zrn (již zmiňovaný ECP, dále major basic protein MBP aj.) jsou nacházeny při astmatu v krvi, sputu i BAL ve zvýšeném množství, které koreluje se závažností choroby. Za druhé, eozinofily a obsah jejich granul jsou schopné vyvolávat charakteristické histopatologické změny ve sliznici dýchacích cest (deskvamace a destrukce epitelových buněk) a další příznaky choroby. Za třetí, eozinofily a jejich produkty jsou pravidelnou a charakteristickou součástí obrazu sliznice a BAL v pozdní fázi astmatické reakce na inhalované alergeny. Aktivované eozinofily z dýchacích cest přežívají asi 4x až 5x déle, než eozinofily v buněčné kultuře: přispívá k tomu IL-3, IL-5 a GM-CSF, tvořené subpopulací pomahačských lymfocytů Th2. Mimoto, eozinofily jsou schopné autokrinně tvořit tyto cytokiny a zabezpečovat si tak vlastní prodloužené přežívání a pokračování zánětlivého procesu. Eozinofily také uvolňují leukotrieny a PAF, které přispívají k bronchokonstrikci a zvýšení permeability cév.

Je však také třeba vidět, že eozinofilní zánět dýchacích cest je velmi častý a není vždy spojen se zhoršením plicní funkce („asthma-like inflammation“). Když takový pacient nesplňuje další kritéria astmatu, antiastmatická léčba není vhodná.

Velmi často se uvádí, že příčinou exacerbace astamtu je virová infekce, a to především infekce rinoviry. Virové infekce jsou obviňovány oprávněně, ale uvádění rinovirů je nejspíše mylné. Nález některého z rinovirů, případně specifických protilátek, je velmi častý. Ale rinoviry infikují prakticky výhradně buňky sliznice nosu, nejsou příčinou zánětů v dalších úsecích dýchacího traktu. „Klinické myšlení“ pediatrů a alergologů v tomto případě asi ne dost respektuje poznatky virologů.

Základní patogenetické změny se rozvíjejí ve sliznici dýchacích cest. Astmatický epitel však je tkáň s aktivním metabolizmem, která je v permanentním stavu poškozování a reparace. Při „hojení“ dochází, jako v každé jiné tkáni, k ukládání kolagenu a fibrinu a tvorbě jizev, které způsobují „remodelování“ dýchacích cest. Výsledky cyklů procesu destrukce a reparace pak rozhodují o tom, zda vznikne těžké astma s nevratným poškozením dýchacích cest.

Uvedené patogenetické poznatky mají zejména zdůraznit význam časné léčby astmatu. Této otázce se až do minulého desetiletí věnovalo jen málo pozornosti, a naprostá většina klinických studií, hodnotících účinnost léčby, byla prováděna na pacientech, u nichž příznaky astmatu trvaly již velmi dlouho.

Základem současné léčebné strategie při astmatu jsou inhalační kortikosteroidy, ale studií, které by dokumentovaly význam jejich nasazení již v raném stadiu nemoci, je málo. Jedna z nich se zaměřila na otázku, zda je vhodné od začátku podávat steroidy, nebo zda má být léčba zahájena samotnými beta-2 mimetiky. Do souboru byli zařazeni pacienti, u nichž bylo astma diagnostikováno v průběhu posledního roku, a kteří dosud neužívali kortikosteroidy. V rámci studie byla léčba zahájena buď inhalací budesonidu (1200 µg) nebo terbutalinu (750 µg denně). U pacientů léčených budesonidem po dobu dvou let téměř zcela vymizely klinické příznaky a plicní funkce se normalizovala. Výsledky byly ve srovnání s beta2 mimetikem lepší. U některých pacientů byla provedena biopsie sliznice bronchů. Bylo zjištěno, že po 3 měsících léčby budesonidem došlo k výraznějšímu úbytku buněk zánětu, než po léčbě bronchodilatátorem.

Studie pak pokračovala třetím rokem, kdy se měly ukázat důsledky přerušení léčby kortikosteroidem. U těch, u nichž inhalace budesonidu pokračovala, byla denní dávka snížena na 400 µg, což plně postačovala k udržení léčebného efektu (hodnota PEF se nesnižovala).

U většiny pacientů, kteří byli přeřazeni do skupiny placebo, došlo k postupnému mírnému zhoršování plicní funkce, které bylo výrazné koncem roku. Ale u pěti pacientů zůstal i v třetím roce efekt dvouleté léčby zachován. Pacienti, léčení první dva roky terbutalinem a teprve potom budesonidem, už v průběhu třetího roku nedosáhli hodnot PEF naměřených ve skupině pacientů, od počátku léčených budesonidem. Jinak řečeno, oddálením nasazení léčby se část reverzibilní fáze choroby propásla.

Tato i jiné studie prokázaly, že časnou léčbou astmatu inhalovanými kortikosteroidy je možné předejít rozvoji chronické obstrukce dýchacích cest. Ale mezi pacienty mohly být (zřejmě byly) velké rozdíly v předchozím průběhu astmatu a stupni patologických změn. To znemožňuje obecnější objektivní zhodnocení dlouhodobé účinnosti léčby.

Také studie na dětech došly k závěru, že léčba inhalačním beta-2 mimetikem je účinnější, když je doplněna inhalačním steroidem. V jedné z nich byly děti léčené steroidem ze všech klinických hledisek lepší, než léčené bronchodilatátorem. Ale plné remise bylo dosaženo jen u 60% dětí.

V jiné byly děti (průměrný věk 2,6 roku), hospitalizované pro bronchiolitidu způsobenou RS virem, léčeny buď symptomaticky nebo inhalačním budesonidem 1 týden nebo 2 měsíce. Při kontrole po dvou letech bylo astma diagnostikováno v první skupině u 37%, ve druhé u 18% a ve třetí u 12%. Jde ale jen o předběžné výsledky na malé sestavě.

Rychlost, s jakou dojde k relapsu astmatu, je asi přímo úměrná délce trvání příznaků před nasazením léčby a jejich závažnosti a trvání léčby. Inhalační kortikosteroidy modifikují astma, pokud je léčba zahájena časně a trvá dost dlouho. Nicméně, dlouhodobý efekt léčby byl prokázán jen v některých skupinách. Takže otázka, zda léčba skutečně trvale změní průběh astmatu na méně závažný, zůstává otevřená. Jisté je, že i po systematické léčbě inhalačními steroidy zánětlivé změny ve sliznici dýchacích cest trvají. To ukazuje na nutnost dlouhodobé, případně trvalé aplikace léků a využití různých možností potlačení zánětu.

Z tohoto hlediska je třeba připomenout nové poznatky o biologických aktivitách antihistaminik 2. generace, která vedle histaminu ovlivňují i jiné mechanizmy zánětu (inhibují chemotaktické signály pro migraci bazofilů a eozinofilů do ložisek zánětu aj.). Hodně pozornosti bylo u nás věnováno výsledkům mezinárodní studie ETAC (Early treatment of atopic child), jejíž českou část koordinoval prof. Špičák. Studie měla zjistit, zda časná léčba dětí s atopickou dermatitidou cetirizinem zabrání vývoji atopie k astmatu. Její výsledky po prvních dvou letech byly v tomto směru velmi povzbudivé.

Před několika málo lety se na trh dostala další skupina nových přípravků, antileukotrieny. Leukotrieny jsou mediátory, které se významným způsobem podílejí na patogenezi astmatu – mají mimořádně silné bronchokonstrikční účinky (stimulují hladké svaly průdušek ke kontrakci nehistaminovým mechanizmem, s účinností tisícinásobně vyšší než histamin), dokáží způsobit edém tkáně, indukovat migraci eozinofilů a stimulovat sekreci v dýchacích cestách. Topické ani systémové kortikosteroidy přitom u astmatiků nemají vliv na hladiny leukotrienů v průduškách.

U nás byl zatím k dispozici přípravek zafirlukast, k 1. říjnu 1999 byl do prodeje dán montelukast: to je také zatím jediný přípravek z této skupiny léčiv, registrovaný jako lék vhodný pro děti (SINGULAIR JUNIOR, žvýkací tablety s višňovou chutí) a doporučovaný jako preventivní antiastmatikum u dětí ve věku 6 -14 let s lehkou formou perzistujícího astmatu. Účinnost léčby, měřená hodnotami jednosekundové kapacity (FEV 1), je srovnatelná s inhalačními kortikosteroidy. Při kombinované léčbě působí synergicky. Spolupráci pacientů (zvláště dětských) nepochybně zvýší atraktivní perorální forma léku. Monoterapie montelukastem je doporučována po dobu 1-3 měsíců. Není-li astma po této době plně kontrolováno, je montelukast vhodnou součástí kombinované léčby.

Pro tento přehled byly použity informace z ALLERGY 54, suppl. 49, 103 str.,1999, z materiálů připravených společností Merck, Sharp and Dohme pro sympozium k přípravku SINGULAIR (Praha 29. 9. 1999) a některé další.

jik