|
Zpět na výběr čísla Obsah 12/2002
|
Nefrotoxicitu cis-platinylze u potkanů snížit podáváním proteolytických enzymů Většina pacientů v klinické onkologické praxi podstupuje chemoterapii cytostatiky, která jsou podávána buď samostatně nebo v kombinaci s další základní léčbou - operací a radioterapií. Cytostatika nevykazují protinádorovou specifitu a mají tudíž celou řadu nežádoucích účinků. Mezi nejčastější cytotoxické poškození zdravé tkáně účinkem protinádorových léků patří závažné poruchy kostní dřeně, ledvin a dalších životně důležitých orgánů. Dochází nejen ke výraznému zhoršení kvality života pacienta, ale často jde o život ohrožující poškozeni. K nejčastěji používaným protinádorovým lékům patří cis-platina (cis-diamindichlorplatina). Výhodou tohoto preparátu je jeho vysoká účinnost proti většině solidních nádorů a nízká hematotoxicita. Zřídka také dochází ke vzniku rezistence na léčbu. Efektivní použití cis-platiny v klinické praxi je však limitováno vysokou mírou její nefrotoxicity. Značná pozornost byla proto věnována různým metodám jejího snížení. Bohužel se však ukázalo, že snížení nefrotoxicity platiny bylo doprovázeno současně snížením protinádorového účinku léku. Hledání nových možností, které by napomohly snížit nefrotoxicitu cis-platiny a současně neovlivnily její pozitivní protinádorové působení, zůstává tedy i nadále vysoce aktuální. Mezi potenciální kandidáty na roli protekčního prostředku, který by omezil nefrotoxický účinek cis-platiny, patří i léky systémové enzymoterapie. Četné výzkumy dokázaly schopnost serinových a cysteinových proteináz v komplexu s alfa2-makroglobulinem ovlivňovat normální a patofyziologické procesy v organizmu. Proteolytické enzymy regulují srážení krve a fibrinolýzu, modifikují aktivitu imunokompetentních buněk, účastní se regulace tkáňového růstu a diferenciace a jsou schopny optimalizovat průběh zánětlivého procesu. V literatuře je dobře popsána úloha proteolytických enzymů při ochraně před renálním poškozením a bylo též demonstrováno úspěšné použití systémové enzymoterapie v léčbě zánětlivých renálních onemocnění. Experimentální studie dále prokázaly schopnost proteináz inhibovat rozvoj experimentální glomerulonefritidy u potkanů. Výhody použití systémové enzymoterapie jsou v neposlední řadě podpořeny také výsledky v onkologické praxi. Výše zmíněné důvody přivedly autory (Solyanik et al., 2001) k provedení experimentální studie, zabývající se sledováním účinku preparátu systémové enzymoterapie Wobe-Mugos E (papain, trypsin, chymotrypsin) na snížení cis-platinou indukované nefrotoxicity na zvířecím modelu. Ve studii byli použiti potkani kmene Wistar s transplantovaným Guerinovým karcinomem. Zvířata byla rozdělena do čtyř kontrolních a dvou pokusných skupin. Kontroly zahrnovaly následující skupiny: skupina 1: 10 zdravých potkanů bez jakékoli léčby; skupina 2: 10 potkanů s transplantovaným karcinomem bez jakékoli léčby; skupina 3: 15 potkanů s transplantovaným karcinomem léčených cis-platinou; skupina 4: 15 potkanů s transplantovaným karcinomem léčených kombinací cis-platiny a inaktivovaného Wobe-Mugosu E. Dvě pokusné skupiny (15 potkanů v každé skupině) zahrnovaly zvířata s transplantovaným karcinomem léčená buď monoterapií Wobe-Mugosem E nebo v kombinaci s cis-platinou. Protinádorová terapie byla zahájena v okamžiku, kdy nádory dosáhly velikosti 0,5 cm3 (12-15 dní po transplantaci nádorových buněk). Každý cyklus sestával z pěti i.v. podání cis-platiny (cis-diamindichloroplatina) v dávce 1,2 mg/kg. Wobe-Mugos E byl podáván perorálně nebo intramuskulárně. Ve formě intramuskulární injekce byl preparát podáván každý druhý den v dávce 10 mg/kg počínaje osmým dnem po transplantaci nádoru. Celkem bylo aplikováno osm injekcí v celkové dávce 80 mg/kg. Při perorálním podání dostávala zvířata denně 40 mg/kg práškového preparátu ve směsi, která svým složením odpovídala složení Wobe-Mugosu E, počínaje třetím dnem po transplantaci nádoru. V experimentu bylo podáno 11 dávek v celkovém množství 440 mg/kg. Při aplikaci inaktivovaného Wobe-Mugosu E byl preparát zahřát na 100°C a podáván podle stejného schématu jako aktivní Wobe-Mugos E v injekční formě. Účinnost Wobe-Mugosu E na růst transplantovaného Guerinova karcinomu a jeho vliv na protinádorový účinek cis-platiny byly hodnoceny stupněm inhibice růstu nádoru v jednotlivých skupinách. Objem nádoru byl měřen třetí den po ukončení chemoterapie. Při hodnocení nefrotoxicity bylo sledováno poškození ledvin na podkladě sérových hladin kreatininu a močoviny a podle mikroskopického nálezu v renální tkáni. Výsledky studie ukázaly, že zvířata léčená Wobe-Mugosem E (bez ohledu na způsob podání) měla histologickou strukturu ledvin odpovídající v podstatě zdravým zvířatům. Naproti tomu u zvířat léčených cis-platinou byly nalezeny výrazné poruchy morfologické struktury ledvin, které byly přičítány působení cytotoxického léku na renální parenchym. U přibližně 80 % potkanů došlo k maximálnímu rozvoji patologických změn v renální tkáni. Cytotoxické působení cis-platiny vedlo k poruchám renální filtrace a k akumulaci toxických metabolitů v těle zvířat. 20 % zvířat jevilo známky středně závažného poškození ledvin, které bylo charakterizováno mírnou či lehce výraznější dystrofií renálních tubulů a přítomností proteinových depozit v luminu proximálních tubulů. Byla zjištěna také přítomnost zánětlivých infiltrátů. Podávání samotného Wobe-Mugosu E neprokázalo žádný výrazný vliv na morfologickou strukturu ledvin. Avšak u 72% zvířat léčených cis-platinou v kombinaci s enzymoterapií došlo k úplné nebo částečné normalizaci renální struktury oproti potkanům léčeným pouze cis-platinou. Přetrvávaly pouze minimální známky abnormality, zejména malá ložiska mírné dystrofie nebo drobné lokální edémy v některých tubulech. Nefroprotektivní účinek Wobe-Mugosu E byl potvrzen také výsledky biochemických vyšetření (Tab. 1). Po podání samotné cis-platiny došlo ke dvojnásobnému zvýšení hladin kreatininu a močoviny v krevním séru zvířat. Při kombinované léčbě cis-platinou a enzymoterapií došlo k poklesu zmíněných hladin v průměru o 30 %. Tento efekt byl výraznější u zvířat, kterým byl Wobe-Mugos E podáván injekčně i přes to, že při perorálním podání byly užívány mnohem vyšší dávky enzymů. Toto lze vysvětlit vyšším stupněm degradace enzymů v žaludku zvířat, protože prášková směs nebyla na rozdíl od komerčně vyráběných tablet Wobe-Mugosu E chráněna acidorezistentním obalem. Nefroprotektivní účinek enzymoterapie lze skutečně přičíst enzymové aktivitě jednotlivých složek preparátu. Potvrdil to fakt, že podávání cis-platiny v kombinaci s tepelně inaktivovaným Wobe-Mugosem E nevedlo k žádným pozitivním změnám morfologické struktury ledvin. Stupeň renálního poškození odpovídal skupině zvířat, léčených pouze cis-platinou. V neposlední řadě je třeba uvést, že Wobe-Mugos E, bez ohledu na cestu podání, nestimuloval růst transplantovaného Guerinova karcinomu ani nesnížil protinádorový účinek podávané cis-platiny. Polyenzymový preparát dokonce sám prokázal mírný protinádorový účinek (i přesto, že byl statisticky nevýznamný), který může být spojen s vlivem proteináz na imunologickou reaktivitu cestou aktivace makrofágů, T-helperů a přirozených zabíječů. Z výsledků experimentální studie lze usuzovat, že preparát systémové enzymoterapie Wobe-Mugos E by mohl případně být s výhodou používán ke snížení renálního poškození u onkologických pacientů, léčených chemoterapií cis-platinou. Zdroj: Int. J. Immunotherapy XV (3), 81-87, 2001. Tab. 1.:
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
