Zpět na výběr čísla
Zpět na Home page

Obsah 12/2002

l_med.gif (3046 bytes)

MEDICÍNA 12 / Roč. IX / Strana 14, 15

Na vzniku peptického vředu se podílejí různé faktory

Peptický vřed žaludku a/nebo duodena patří k chorobám, názory na jejichž příčinu (a tedy i léčbu) se v posledních dvaceti letech radikálně změnily a dále se vyvíjejí. Základním zlomem byl objev bakterie, schopné dlouhodobě přežívat v žaludeční sliznici, Helicobacter pylori (Marshal a Warren v r. 1984) a řada důkazů o souvislosti kolonizace sliznice helikobakterem a vznikem vředu.

V druhé polovině 20. století postupně docházelo k snížení počtu hospitalizací pro žaludeční vřed, současně se ale podstatně zvýšil počet hospitalizací pro krvácení nebo perforaci vředu u pacientů nejvyšších věkových skupin. Tyto komplikace zpravidla souvisejí s užíváním nesteroidních antiflogistik (NSA), případně s dlouhodobým preventivním užíváním malých dávek aspirinu: v USA jsou NSA příčinou 25% všech komplikací způsobených léky. Podíl H. pylori na vředech vznikajících při užívání NSA patří k nejvíce diskutovaným, sporným a nedořešeným otázkám problematiky vředového onemocnění.

Ale jak se rozšiřuje prevence a léčba vředů souvisejících s přítomností helikobaktera nebo užíváním NSA, jsou stále častěji diagnostikovány vředy, které těmito faktory nelze vysvětlit (non-H. pylori, non-NSA). Představa vředu jako infekčního onemocnění, která vznikla v období nadšení z poznání nového mikroba, tak neměla dlouhého trvání: jisté je, že příčiny vředu mohou být různé, a že není možné omezit se na jeden univerzální léčebný přístup.

Úloha H. pylori v patogenezi duodenálních vředů:
Mnoho poznatků svědčí pro etiologickou úlohu helikobaktera. Na druhé straně skutečnost, že duodenální vředy je možné úspěšně léčit potlačením sekrece žaludeční kyseliny, ukazuje, že příčinou vředu je hypersekrece HCL Převládá ale mínění, že hypersekrece sama o sobě nestačí, že je pouze jedním ze zúčastněných faktorů.

Odlišit podíl HCL a podíl helikobaktera není snadné, protože kolonizace žaludeční sliznice helikobakterem je spojena s různými anomáliemi sekrece kyseliny: je zvýšena základní i stimulovaná sekrece, je sníženo inhibiční působení somatostatinu na uvolňování gastrinu, je porušena inhibice sekrece po distenzi antra (možná pro přítomnost amoniaku tvořeného bakteriální ureázou, možná působením cytokinů uvolňovaných buňkami zánětu). Odchylky v sekreci žaludeční kyseliny proto mohou být příčinou vzniku vředu, ale mohou také prostě jen ukazovat na kolonizaci helikobakterem. V každém případě to nejsou odchylky, které by byly specifické pro pacienty s vředem.

Charakteristickou odchylkou je metaplázie sliznice duodenálního bulbu, která je předpokladem kolonizace helikobakterem. Ale představa o zákonité posloupnosti metaplázie, kolonizace a vzniku vředu je zatím pouze hypotetická.

Někdy se málo bere v úvahu skutečnost, že kyselost prostředí na sliznici nezávisí jen na sekreci HCL, ale že zde působí i regulační faktory - např. tvorba bikarbonátu (její porucha se považuje za specifický příznak) a intezita překrvení sliznice. Stejný výsledný efekt jako zvýšená sekrece kyseliny proto má nedostečná funkce těchto obranných faktorů. H. pylori tvorbu bikarbonátu inhibuje, po jeho eradikaci se tvorba normalizuje.

Mnoho pozornosti bylo věnováno souvislosti vzniku vředu s různými faktory virulence helikobaktera. Nejdříve byl poznán CagA (cytotoxin associated antigen): u osob kolonizovaných cagA+ kmenem se rozvíjí intenzivnější zánět, ve sliznici je zvýšena tvorba prozánětlivého cytokinu IL-8 a riziko vzniku vředu je u nich zvýšeno. U genu vacA, který kóduje druhý protein s vakuolizujícími cytotoxickými účinky, byla nalezena řada variant, a bylo zjištěno, že intenzita zánětu a riziko vzniku vředu souvisí s tím, kterou variantu kmen helikobaktera nese. Ale jednoznačné hodnocení významu genetické výbavy kmene H. pylori není možné, protože v různých geografických oblastech se uplatňují kmeny různě vybavené dosud známými faktory patogenity.

Žaludeční vředy

Již dávno před objevem H. pylori se vědělo, že okolnosti vzniku vředů v žaludku a v duodenu se liší. Duodenální vřed souvisí s gastritidou postihující převážně antrum, žaludeční vřed s difúzním zánětem sliznice nebo zánětem, který postihuje převážně tělo žaludku (corpus ventriculi).

Kolonizace žaludeční sliznice helikobakterem zpravidla začíná v žaludečním antru a postupně se šíří do těla a fundu. Když je tvorba žaludeční kyseliny potlačena inhibitorem protonové pumpy, helikobakter se posunuje proximálně a kolonizuje ve zvýšené míře tělo žaludku, kde ve sliznici vyvolává intenzivní zánět a sníženou sekreci HCL.

K charakteristice žaludečních vředů patří jejich preferenční lokalizace na rozhraní antra a těla. Je to oblast s největší denzitou kolonizujících bakterií, maximem atrofie sliznice a metaplázie (zejména u pacientů se sníženou sekrecí HCL). Prolomení slizniční obrany v této lokalitě může být příčinou vzniku vředu.

Pravděpodobně tedy existují dva vzorce interakcí mezi hostitelem a helikobakterem. U pacientů se sníženou sekrecí žaludeční kyseliny (vlivem kouření, malnutrice, vysoké konzumace soli, deficitu vitaminů, ..) snáze dochází ke kolonizaci sliznice žaludečního těla helikobakterem, intenzivnímu zánětu, dalšímu snížení sekrece kyseliny a posléze k atrofii sliznice, vzniku vředu, případně karcinomu. U pacientů se zvýšenou sekrecí HC1 vznikne gastritida, postihující převážně antrum a provázená hypergastrinémií a hyperprodukcí kyseliny. Následuje zvýšený obsah kyseliny v duodenu, kolonizace metaplázie helikobakterem, narušení slizniční obrany duodena a vznik vředu.

Léčba vředů vyvolaných působením helikobaktera: Původně byla nejčastější třísložková léčba bismutem, metronidazolem a tetracyklinem, ale její poměrně časté vedlejší účinky snižují compliance. V souladu s „Maastrichtským konsensem“ z r. 2000 je dnes jako léčba první linie doporučována kombinace inhibitoru protonové pumpy (omeprazolu, lansoprazolu, pantoprazolu aj.), případně ranitidinu (přípravku ranitidin bismut citrát, RBC) s dvěma antibiotiky, např. amoxicilinem a klaritromycinem, metronidazolu s klaritromycinem nebo amoxicilinu s metronidazolem, 2x denně po dobu 7-14 dnů. Problémem se ale začíná stávat rezistence kmenů H. pylori: v USA je dnes ke klaritromycinu rezistentních asi 12% kmenů, k metronidazolu 10-50% kmenů. Proto je silně doporučováno (i v již zmíněném mezinárodním konsensu z Maastrichtu) výsledky léčby ověřovat a léčbu podle potřeby opakovat a případně doplnit tetracyklinem.

Na druhé straně, zjišťování citlivosti kmene k jednotlivým antibiotikům resp. chemoterapeutikům před zahájením eradikační léčby není prováděno a není doporučováno.

Gastrointestinální toxicita NSA se stala v posledních letech velmi aktuální otázkou medicíny jednak pro velmi široké užívání léků této skupiny, jednak proto, že byly dány na trh nové přípravky, které umožňují vyhnout se nežádoucím účinkům NSA - inhibitory protonové pumpy a nejnověji selektivní inhibitory COX-2, coxiby. V souvislosti s jejich uvedením na český trh v r. 2001 jsme se touto otázkou v Medicíně zabývali opakovaně, proto jen krátce zmíníme hlavní možnosti prevence vzniku vředu působením NSA:

  • inhibitory protonové pumpy jsou účinnější než standardní dávky H2 antihistaminik (která působí proti vzniku vředu duodena, ale ne proti vzniku vředu žaludku), ale nejsou účinnější než misoprostol
  • účinnost inhibitorů protonové pumpy je u pacientů kolonizovaných helikobakterem snížena
  • vysoké (dvojnásobné) dávky antihistaminik do jisté míry působí i proti vzniku žaludečního vředu - účinnost byla prokázána jen v některých klinických studiích
  • dosavadní výsledky potvrzují nízkou gastrotoxicitu selektivních inhibitorů COX-2, otevírají ale otázku jejich nefrotoxických a kardiotoxických nežádoucích účinků. Mimo to, efekt snížení gastrotoxicity může být zrušen současným užíváním malých dávek aspirinu jako prevence ICHS, které je zejména u starší populace mimořádně časté.

Na laboratorním modelu žaludečního vředu u myší bylo zjištěno, že selektivní inhibice COX-2 zpomaluje hojení vředu (tvorba COX-2 je po vzniku vředu zvýšena a urychluje obnovení sliznice). Ale u člověka je žaludeční vřed provázen zvýšenou tvorbou obou izoforem cyklooxygenázy, COX-1 i COX-2, takže poznatky získané na myším modelu nemusí být klinicky relevantní.

K vůbec nejspornějším patří otázka podílu H. pylori na vředech vznikajících v souvislosti s léčbou NSA. Některá pozorování svědčí pro možnost, že přítomnost helikobaktera u pacientů užívajících NSA riziko vředu zvyšuje, některá žádnou souvislost nenašla a některá dokonce ukazují na protektivní vliv kolonizace helikobakterem.

Za dnešního stavu znalostí je rozumné považovat helikobaktera a NSA za dva nezávislé rizikové faktory. Otázka ovšem má závažné praktické důsledky: je možné eradikací helikobaktera snížit riziko vzniku vředu u pacientů, kteří musí NSA dlouhodobě užívat? Některé klinické studie to nepotvrdily, některé ano. Zajímavý je poznatek, že eradikace helikobaktera snížila výskyt vředů, pokud byla provedena ještě před nasazením NSA.

Non-H. pylori, non-NSA vředy

V průmyslových zemích se v posledních letech prevalence H. pylori infekce snižuje. Souběžně s tím se mění i etiologie vředové choroby: retrospektivní studie provedená v USA zjistila, že 42% bílých pacientů s negativním testem na H. pylori mělo vřed, aniž by kdy užívali NSA (u jiných amerických populačních skupin byl podíl takových vředů nižší, 22%). V jiné studii došlo k opakování vředu do šesti měsíců po eradikaci H. pylori u 20% pacientů. Z toho vyplývá, že by se opět mohl zvyšovat počet pacientů, u nichž bude hlavním přístupem v prevenci opakovaného vředu léčba antacidy. Je ale třeba také vidět, že údaje o výskytu H. pylori ani o užívání NSA nejsou úplně spolehlivé. Rozhodné se zatím nic nemění na skutečnosti, že H. pylori a NSA jsou nejvýznamnějšími příčinami žaludečního i duodenálního vředu.