|
Zpět na výběr čísla Obsah 12/2002
|
Nečekaná patogentická souvislost: karcinom žaludku a chronické záněty střeva Karcinom žaludku a chronické záněty střeva (Crohnova choroba, ulcerózní kolitida) jsou choroby, které se obvykle do souvislosti nedávají. V jejich vývoji je ale společný faktor, chronický zánět sliznice. Jak ukazují nejnovější poznatky, zánětlivý proces může mít naprosto odlišné důsledky. Ve sliznicích GIT dochází k těsným interakcím mezi epitelovými buňkami a faktory imunity. K významným patří biologické důsledky vazby interleukinů IL-6 a IL-11 na glykoproteinový membránový receptor epitelových buněk gp130. IL-6 a IL-11 jsou obvykle označovány za „prozánětlivé cytokiny“, ale podílejí se současně i na pochodech reparace a hojení poškozené sliznice. Receptor gp130 je transmembránový receptor. Po vazbě obou cytokinů se signál do nitra buňky předává prostřednictvím beta-řetězce receptoru, který má dvě odlišné jednotky - STAT1/3 a SHP-2/Erk. Skupina australských a francouzských badatelů se snažila upřesnit poznání aktivit, které přenosem signálu každým z obou modulů vznikají, pokusy na geneticky upravených myších, kterým chyběl gen pro STAT1/3 nebo pro SHP-2/Erk. Ukázalo se, že u mutantů s blokovaným SHP-2/Erk dochází k tvorbě adenomů v žaludeční sliznici, zatímco zablokování STAT1/3 signálu zvyšuje citlivost myší k noxám, které poškozují střevní sliznici, a k častému vývoji kolitidy. Autoři z toho vyvodili, že o slizniční reakci pravděpodobně rozhodují lokální faktory, aktivované různými signály z gp130. V další sérii pokusů se proto zaměřili na skupinu peptidů, které jsou tvořeny ve sliznici vrůzných úsecích GIT, tzv. trefoil factor family (TFF). TFF (trefoil=trojlístek) je skupina tří různých peptidů, které všechny mají charakteristickou strukturu tvořenou třemi smyčkami. TFF1 a TFF2 jsou tvořeny převážně v žaludečním antru, TFF l buňkami na povrchu sliznice, TFF2 hlouběji uloženými buňkami sliznice. TFF3 (někdy označovaný jako ITF, intestinal trefoil factor) je obsažen hlavně v buňkách sliznice tenkého i tlustého střeva, které produkují mucin. Funkce TFF není úplně jasná, předpokládá se, že souvisí s hojením sliznice. Nové pokusy představu o významu TFF upřesnily. Když byla znemožněna expresu genu pro TFF1, u myší se snížila proliferace buněk sliznice žaludku a zvýšila sekreční aktivita sliznice, která se stala citlivější k poranění. Chybění exprese genu pro TFF2 se naopak projevilo hyperproliferací sliznice a vznikem adenomů a karcinomů v distální části žaludku (v antru). Potvrzuje se tím názor, že TFF1 gen je ve skutečnosti tumor-supresivním genem specifickým pro sliznici žaludku: u velké části pacientů s karcinomem jsou skutečně prokazovány mutace nebo chyběni genu pro TFF1. Pokusy ukazují, že pro homeostázu sliznic GIT je nutná rovnováha mezi signalizací zprostředkovanou SHP2/Erk a STAT. K intenzivní proliferaci antrální sliznice po vyřazení SHP2/Erk pravděpodobně dochází právě díky neoponované převaze signálů STAT. SHP2/Erk systém byl dosud považován za proliferační, ale nyní se zdá, že jeho základní úlohou je suprese proliferace a podpora buněčné diferenciace. Pokud jde o STAT1-3, zatím je nejlépe doložena funkce STAT3 jako onkogenu a jako faktoru, který se uplatňuje v hojení střevní sliznice. Když vznikne ve střevní sliznici převaha signálů SHP2/Erk (a relativní nedostatek signálu STAT3), dojde pravděpodobně ke snížené expozici genu pro TFF3 a ke stavu, který predisponuje ke vzniku chronického zánětu (mimo jiné je inhibována i apoptóza T lymfocytů, a prodloužení jejich aktivity pomáhá zánět udržovat). V diskutované práci bylo přímo prokázáno (delecí genu pro gp130), že při porušené signalizaci gp130 - STAT1/3 nebo při snížené tvorbě IL-6 je porušena reparační schopnost střevní sliznic, resp. její schopnost udržet svou integritu. Klíčovým faktorem nezbytným pro udržení homeostázy střevní sliznice se ukazuje být TFF3. I když poznatky získané novou studií zdaleka nestačí vysvětlit všechny aspekty patogeneze, umožňují formulovat modifikovanou představu o úloze helikobaktera při vzniku karcinomu žaludku: Infekce H. pylori vyvolá chronický zánět a silnou odpověď Thl lymfocytů, která vede k zvýšené tvorbě IL-6 i dalších cytokinů. Vlivem zánětu dochází ke změnám ve sliznici, mimo jiné ke ztrátě parietálních buněk secernujících kyselinu a ke vzniku metaplázie. Současné klesá exprese TFF1 a zvyšuje se exprese TFF2 v epitelu metaplastické sliznice. Takové nálezy byly učiněny i v různých modelech zánětu vyvolaného helikobakterem, a jsou v souladu se skutečností, že v období prekancerózních změn v žaludeční sliznici dochází k zvýšené expresi Thl cytokinů včetně interferonu gama a k zvýšení plazmatické koncentrace růstových faktorů (jmenovitě gastrinu). Tím vznikají podmínky pro převahu signálů zprostředkovaných STAT1/3 a pro vznik karcinomu. Zdroj: NATURE MEDICINE 8:1080 a 1089, October 2002 |
