Zpět na výběr čísla
Zpět na Home page


Obsah 12/2002

l_med.gif (3046 bytes)

MEDICÍNA 12 / Roč. IX / Strana 22

T lymfocyty

MUDr. Karel Nouza, DrSc.

Nejprimitivnější předchůdci T lymfocytů vznikají v krvetvorných orgánech. Odtud vstupují do tymu, kde procházejí složitým vývojem, na jehož konci vystupují do krve jako zralé naivní - s cizími antigeny dosud neseznámena - T lymfocyty. Tyto elementy jsou schopny rozpoznávat molekuly vlastního MHC (hlavního systému histokompatibility), nikoliv ovšem v nadměrném rozsahu, ale mají „zakázáno“ reagovat s autoantigeny, prezentovanými na vlastním MHC. Dovedou však reagovat proti všem cizím antigenům předkládaným na vlastním MHC, a také proti cizím MHC molekulám (aloantigenům).

V krvi představují T lymfocyty asi 70% všech lymfocytů, v mízovodu je jich 60 - 90%, v uzlinách 60%, ve slezině 35 - 40%. Významné je i zastoupení zralých T lymfocytů v kostní dřeni - kolem 10 -15%.

Hlavními představiteli T lymfocytů recirkulujících v krvi a v tkáních jsou pomocné (CD4+) a cytotoxické „zabíječské“ (CD8+) buňky. V druhé skupině označované také jako Tc/s elementy jsou podle některých názorů přítomny i „supresorové“ - tlumivé T lymfocyty. Majoritní subpopulace obou typů T lymfocytů (asi 95%) je vybavena receptory pro antigeny alfa/beta typu, minoritní subpopulace (asi 5%) receptory typu. Buňky s gama/delta receptory hrají významné úlohy v obraně kůže a sliznic, mohou se však také uplatňovat v imunopatologických procesech, např. DM I. typu.

Pomocné (Th - helper) T lymfocyty podporují schopnost B lymfocytů vytvářet protilátky a usnadňují jejich vyzrávání (přesun od tvorby prvotních IgM do zralých IgG protilátek) a také aktivují T prekurzory a posilují funkce CTL (cytotoxických lymfocytů), T3 (regulačních lymfocytů), dendritických buněk, makrofágů a přirozených zabíječů - NK buněk.

Zabíječské (Tc - cytotoxické) T lymfocyty uvolňují po kontaktu s terčovými elementy (buňkami infikovanými viry, nádorovými buňkami a buňkami aloštěpu) serinové proteázy a perforiny, vyvolávající lýzu buněk. V některých situacích jsou schopny i tlumivého působení.

Pomocné a zabíječské T lymfocyty se odlišují způsobem příjmu informace o cizích a odcizených antigenech. V obou případech slouží jako zpracovatelé a předkladatelé antigenní informace APC - antigeny prezentující buňky (dendritické buňky (DB), makrofágy (MA), B lymfocyty (BL) i aktivované - např. infikované - endotelové, epitelové a tkáňové i orgánové buňky).

Pomocné T lymfocyty jsou schopny rozpoznat pouze antigeny předkládané APC na HLA molekulách II. třídy, zabíječské T lymfocyty rozpoznávají pouze antigeny předkládané APC na HLA molekulách I. třídy.

Od konce 20. století jsou podrobně známy geny kódující receptory T lymfocytů pro antigeny (TCR). Příslušné geny patří do „imunoglobulinové nadrodiny“ a zahrnují mnoho oblastí kódujících zvlášť konstantní, variabilní, spojovací a diverzifikační oblasti DNA jednotlivých řetězců alfa/beta a gama/delta. Realizace nesmírného diverzifikačního procesu vede ke vzniku variability zahrnující rozpoznání až 1015 antigenních epitopů. Každý řetězec TCR je složen z konstantní a variabilní oblasti. Při reakci s antigeny se uplatňují antigenům odpovídající oblasti obou peptidových řetězců, a to třemi hypervariabilními smyčkami CDR1-3 a oblastí HV4.

TCR proniká přes membránu a na rozdíl od Ig není secernován a nezůstává v buněčné membráně izolován, ale je propojen s dalšími neproměnlivými řetězci Ł,. Celý komplex je označován CD3 a vedle funkcí TCR zajišťuje přenos „antigenní“ informace přes membránu (s účastí Ick, Zap a Syk) do jádra buňky.

Většina zralých T lymfocytů) je vybavena TCRalfa/beta a má fenotyp CD3+, CD4+ nebo CD3+, CD8+. Minoritní subpopulace T lymfocytů s gama/delta řetězci a fenotypem CD3+, CD4-,CD8- je kódována zvláštními lokusy a rozpoznává antigeny nepeptidové povahy bez účasti APC a HLA molekul.

Zvláštní skupinu představují Th3 - regulační (tlumivé) buňky, označované též jako Treg, zajišťující autotoleranci a obranu organismu proti autoimunitním procesům. Vznikají už v tymu, v periferii jejich vznik iniciují hlavně nezralé dendritické buňky (vyjadřující už znaky MHC I. i II. třídy, ale postrádající znaky zralých DC - např. CD83. Klíčovým cytokinem aktivujícím nezralé DC k „výrobě“ Treg buněk je interleukin 10. Treg buňky s fenotypem CD4+ CD25+, IL-2Ralfa+ a obsahující v cytoplazmě CTLA4, vytvářejí hlavně IL-10, prostaglandiny a TGFbeta. Inhibují především Thl větev T buněk.

Charakteristickou funkcí T lymfocytů je tvorba cytokinů, glykozylovaných proteinů o 100 až 200 AK a m.hm. pod 8 kDa. Podle povahy T lymfocytů jsou produkovány prozánětlivé, protizánětlivé a protivirové cytokiny i cytokiny podněcující a inhibující proliferaci a diferenciaci lymfoidních i nelymfoidních buněk.

O výhybce rozhodující o vývoji Th0 do Thl nebo Th2 buněk (jež je realizována aktivací nebo inhibicí genů pro IFNgama a IL-4) existuje několik představ. Jedna soudí na význam množství a vlastností antigenu, jiná na způsob předkládání molekul MHC a další do zapojení různých kostimulačních signálů (ve vývoji Th1 je např. klíčová exprese IL-12R). Y. Murata a spol. (2002) předpokládají klíčovou úlohu makrofágů. Podle ní existují dvě subpopulace makrofágů - „redukční“ s vysokým obsahem glutationu a „oxidační“ s jeho nízkým obsahem. Redukční makrofágy, tvořící hodně IL-12 a NO a málo IL-6 a IL-1, podporují vývoj Th1 směrem, oxidační makrofágy tvořící hodně IL-6 a IL-10 a málo IL-12 a NO, podporují vývoj Th2 směrem. Redukční makrofágy jsou stimulovány IFNgama, oxidační IL- 4.

Vývoj T lymfocytů

Naivní T lymfocyty vystupují z tymu do krve, z níž vstupují do lymfoidních tkání (nikoli do nelymfoidních tkání a orgánů) přes venuly speciálních oblastí vybavené vysokým endotelem. K jejich aktivaci dochází až po kontaktu s cizími antigeny, předkládanými na MHC molekulách I. typu nebo II. typu dendritickými buňkami, které přicestovaly po pohlcení antigenu nejčastěji z kůže a sliznic, a dalšími APC.

V další fázi vznikají z aktivovaných naivních buněk s fenotypem CD45RA+ dvě subpopulace T buněk - efektorové, které plní hlavně úlohy v zánětech, a paměťové buňky. Obě tyto subpopulace vyjadřují CD45. Vzniklé paměťové buňky se dále rozrůzňují na dva typy, lišící se přítomností a nepřítomností chemokinového receptoru CCR7 (zajišťujícího „homing“ do druhotných lymfoidních tkání). CCR7- subpopulace označovaná jako paměťové efektory (TEM) se zadržuje v zánětlivých ložiskách celého organismu, kde produkuje cytokiny IFNgama, IL-4 a IL-5. CCR7+ subpopulace centrálních paměťových Tbuněk (TCM) směřuje do druhotných lymfoidních tkání.

V interakcích T lymfocytů a buněk předkládajících antigeny a v aktivaci T lymfocytů se uplatňuje řada povrchových znaků, např.: CD3, CD4, CD8 aj.

K aktivaci T lymfocytů je navíc nutný druhý signál, realizovaný buď: interakcí CD28 (na T lymfocytů) s B7-1 (na APC) nebo interakcí CD40L s CD40. Význam kostimulačních signálů je klíčový: v jejich přítomnosti budou aktivované T lymfocyty klonálně expandovány, v jejich nepřítomnosti zaniknou klonální anergii nebo apoptózou.

T lymfocyty v klinice

Těžký prvotní nedostatek T lymfocytů provází vrozenou kombinovanou imunodeficienci, aplázii tymu (di Georgeův syndrom), defekt PNP (fosforylázy purinových nukleozidů) a defekt IP (fosforylázy inozinu), telangiektatickou ataxii, Aldrichův - Wiskottův syndrom a další chorobné jednotky.

Častější jsou druhotné imunodeficience T systému, provázející některá maligní, především pokročilá onemocnění (u Hodgkinovy nemoc porucha buněčné imunity často předchází manifestaci choroby). T systém je poškozen radioterapií, chemoterapií a imunosupresivní léčbou, těžkými infekčními (především virovými a parazitárními) onemocněními, poruchami výživy. Prototypem komplexního rozvratu T systému je onemocnění AIDS.

Imunodeficience T systému se projevují především nedostatečnou obranou proti virovým, mykotickým a parazitárním onemocněním, ale také tuberkulóze. Stav T systému rozhoduje o tom, zda se onemocnění leprou bude vyvíjet do lepromatózní nebo tuberkuloidní formy. Uvažuje se i o tom, že subklinická porucha T systému může být spoluzodpovědna za vznik a rozvoj některých zhoubných nádorů.

Intenzivně je zkoumán vztah mezi T systémem a imunopatologickými procesy. U řady autoimunitních onemocnění stojí T systém v popředí patogenetického řetězce, např. u DM I. typu, RA, SLE, AI tyreoiditidy a d. Komplikovanější vztah mezi týmem, T systémem a myasthenia gravis. Některé představy kladou start autoimunitního procesu do tymu a za doklad pokládají úspěchy léčebné tymektomie, později ovšem dominuje humorální autoimunitní reakce na nervově-svalových jednotkách.

Tymus a T systém může být též místech vzniku maligních procesů. Vedle tymomů lze uvést akutní leukémii vyvolanou viry HTLV1 a leukémii z „vlasatých“ buněk (hairy cell leukaemia), CLL z T buněk a různé lymfoproliferace.