Infekce přenášené klíšťaty – borelióza, ehrlichióza

“Ehrlichióza je nově objevená infekce, pravděpodobně přenášená klíšťaty, vyvolaná obligátně intracelulární bakterií rodu Ehrlichia. Na západní polokouli se vyskytují dvě lidské ehrlichiózy: lidská monocytární ehrlichióza (LME) vyvolaná E. chaffeensis, patogenní pro monocyty, kterou pravděpodobně přenáší Amblyoma americanum, a lidská granulocytární ehrlichióza (LGE) vyvolaná ehrlichií ze skupiny E. phagocytophila, která infikuje granulocyty. LGE je zřejmě přenášena klíšťaty Ixodes (I.) ricinus/ I. persulcatus komplexu, která jsou přenašeči Borrelia burgdorferi. Obě infekce vykazují podobný, nespecifický klinický obraz, nejběžněji horečku, pocit slabosti, bolesti hlavy, myalgie a artralgie. Laboratorní nálezy zahrnují leukopénii, trombopénii, anémii a zvýšené sérové transaminázy. Terapie doxycyclinem je vysoce účinná, ne však beta-laktamáty a makrolidy. Séroepidemiologické studie z různých částí Evropy ukazují zvýšenou prevalenci protilátek proti agens LGE. V současnosti byl případ LGE infekce na Slovinsku potvrzen metodou PCR. Ve studii rizikové skupiny lesních dělníků a pacientů s lymskou boreliózou z jižního Německa jsme nalezli signifikantně vyšší výskyt LGE protilátek při srovnání s dárci krve, i když výskyt protilátek proti E. chafeensis nebyl významně zvýšen. Publikované případy LME z Evropy byly potvrzeny pouze sérologicky.
Kliničtí pracovnící v Evropě by měli brát zřetel na možnou existenci ehrlichiózy, zvláště když pacient udávající kontakt s klíšťaty trpí horečkami, náhlým objevením se symptomů “atypické lymské boreliózy“ nebo nereaguje na léčbu beta-laktamáty a makrolidy. Další studie, zvláště pak kultivace patogena z pacientů, jsou nutné k objasnění klinické úlohy ehrlichie způsobující onemocnění v Evropě.“
Human Ehrlichiosis in Europe, V.Fingerle a Bettina Wilske, University of Germany, Munich. Předneseno v rámci 3. českých dnů o borelióze, 29. 8. 1997. (Materiál otištěn se svolením Národní referenční laboratoře pro lymskou boreliózu SZÚ, Praha.)
Vedle informace o prvním případu lidské ehrlichiózy, jako nového aspektu zoonóz v Evropě, která vzbudila na letošním sympoziu pořádaném SZÚ největší ohlas, se v rámci sdělení o současných vědeckých a klinických přístupech k lymské borelióze (LB) objevila i řada dalších zajímavých novinek: sestavení přesné definice symptomů LB, zpráva o průběhu testování účinné vakcíny, vytvoření genetické mapy celého chromozomu borelie či kontroverzní názory na diagnostiku a léčbu neuroborelióz. Sumarizující přehled nejaktuálnějších témat nám poskytla vedoucí Národní referenční laboratoře pro lymskou boreliózu RNDr. Dagmar Hulínská, CSc.
Přestože byla v minulosti na území Evropy zachycena klíšťata Ixodus ricinus infikovaná E. phagocytophila, výskyt lidského onemocnění (humánní granulocytové ehrlichiózy) byl považován za výhradně “americký problém“. Byla v současnosti sérokonverze zaznamenána, kromě už zmíněného jižního Německa, i v dalších evropských oblastech? Jaká škála metod musí být použita k dostatečnému průkazu LGE?
Vzestup protilátek byl nalezen např. také v Dánsku a ve Švédsku. Ani v západní Evropě se ale v těchto případech nespoléhají pouze na klinický obraz. Pozitivita laboratorních testů je nezbytná, protože např. leukopénie, anémie aj. se objevují i u řady jiných onemocnění. Aby byla ehrlichióza plně prokázána, musí být použity molekulárněgenetické metody (polymerázová řetězová reakce a sekvenování). Zavedením těchto metod na průkaz ehrlichií se v současné době intenzivně zabývá zejména mnichovská laboratoř Planckova ústavu, s níž bychom měli v brzké době navázat spolupráci, a dále americké vědecké pracoviště v Stony Brook, odkud se nám už podařilo získat živé tkáňové kultury pro porovnání biologických a chemických struktur. V rámci čtyřleté spolupráce s americkými kolegy, mezi něž patří i B. J. Luft, hlavní infekcionista města New York, se také podílíme na vyzkoušení rekombinantních antigenů známých druhů borelií, které lze následně využít jak v diagnostice, tak pro přípravu vakcíny. Naším úkolem je ověřování sérologické odpovědi pacientů s různými symptomy.

Jestliže je laboratorní diagnostika zatím jen těžko dostupná, nebude se tím případný záchyt humánních ehrlichií komplikovat?

Myslím, že ne. Pokud budou lékaři zapisovat symptomy, tedy nikoli pouze dg. A 69/2, jsme už natolik poučeni, že víme kdy je třeba provést cílené laboratorní vyšetření. To se samozřejmě bude týkat pouze těch pacientů, kteří mají vedle LB i další symptomy, především zhoršené jaterní testy (např. transferázy), nebo leukopénii, anémii aj. V takovém případě nejprve vyzkoušíme všechny testy na boreliózu a teprve budou-li hraniční nebo se nepodaří LB prokázat přímo pomocí elektronové mikroskopie, provedeme sérologický průzkum imunofluorescencí, případně se pokusíme o další metody. To vše ale bude zatím probíhat jen v rámci výzkumu, za podpory zmíněného amerického pracoviště.

Vraťme se k hlavnímu úkolu vašeho pracoviště. Které z nových poznatků o LB považujete za nejpřínosnější?

Za jistě veliký úspěch, o němž referovali John J. Dunn (Brookhaven National Laboratory, Upton, N.Y.) a Benjamin J. Luft (Department of Medicine, State University of New York, Stony Brook, N.Y.), lze považovat vytvoření genetické mapy celého lineárního chromozomu borelie. Autoři se nyní zaměřili na studium dvou genů, řídících regulační systém dělení a přežívání borelií v tkáni. Ukázalo se např., že velký vliv na změnu uvedených genů mají vlivy vnějšího prostředí, zejména teplota, vlhkost a tlak. Pro praxi má tento poznatek zásadní význam – otevírá možnost přerušit regulační systém a borelii tak zničit.

V jakém stadiu je vývoj vakcíny proti LB?

O tomto tématu informoval R. Walich (Institute of Immunology, Heidelberg). Jedná se o rekombinantní vakcínu s aktivním proteinem (lipoprotein OspA – tj. vnější povrchový antigen A), kterou už vyrábí americká firma SmithKline Beecham. Testování zatím proběhlo v Německu na 300 séronegativních dobrovolnících, kteří nikdy nepřišli do kontaktu s LB. Během tří injekcí se u všech vyvinula velmi dobrá sérologická odezva jak v IgG, tak IgM. Protilátky navíc vydržely v poměrně vysoké hladině po dobu několika měsíců. Zatím ovšem není známo, jak dlouho budou organizmus chránit.
V příštím roce bude provedeno další testování, tentokrát na 10 tisících dobrovolnících v USA. Jak vyplynulo z diskuze se zástupci vyrábějící firmy, pro evropskou potřebu bude nutno rozšířit tyto testy ještě na větší počty lidí a vakcínu pak upravit, aby obsahovala OspA proteiny všech druhů borelií. Důvodem je především výskyt odlišných druhů a kmenů borelií na evropském kontinentu.

Zmínila jste se také o zajímavých příspěvcích z oblasti kliniky – např. nové trendy v diagnostice LM.

Tyto otázky zahrnoval především úvodní referát jednoho z představitelů evropské epidemiologie Gerolda Staneka (Hygiene Institute, University of Vienna), který je také řídícím členem EUCALB (The European Union Concerted Action on Risk Assessment in Lyme Borreliossis). V rámci této skupiny, tvořené deseti odborníky z celého světa, byla v letošním roce dohodnuta přesná definice symptomů (hlavně kožních projevů) pro LB i celkových diagnostických kritérií. EUCALB současně prověřila referenční centra řady zemí ve všech uvedených metodách, a do budoucna bude právě tato skupina udělovat akreditace evropským laboratořím.
Kromě toho se zde objevila informace o spontánně vyléčených případech jak s kožními, tak neurologickými projevy – např. záněty fasciálních nervů, radikuloneuritida, ale i artritida. Jediným stavem, který nelze spontánně vyléčit, je acrodermatitis chronica atrophicans (ACA), zaznamenaná pouze v Evropě. Řada vědců, zkoumajících právě různé druhy borelií ve vztahu k celé škále symptomů, je přesvědčena, že zatímco neurologické příznaky nebo artritida mohou být vyvolány jak B. garinii, tak B. burgdorferi, ACA může vyvolat pouze B. afzelli, u které tedy lze předpokládat největší virulenci. Tato borelie byla i přes opakovanou léčbu vykultivována z kůže pacientů s deset let trvající ACA.
Zajímavý byl i názor Elisabeth Aberer (University of Graz Medical School). Podle autorky, která se dlouhou dobu zabývá dermatologickými projevy borelióz, bude mít B. afzelli jiného hostitele. Na základě epidemiologických průzkumů se domnívá, že půjde o ptáky.
Vysoká virulence by skutečně odpovídala výsledkům genetických zkoušek J. Dunna, podle nichž např. teplota může ovlivnit virulenci borelií a vytvoření různých obranných mechanizmů. Ptáci mají nižší teplotu krve než savci, navíc velmi blízkou teplotě hemolymfy klíštěte (tj. 18–19 °C). Přenos pták – klíště by tak pro borelii nemusel znamenat teplotní šok a mohl by usnadnit rozvinutí adaptačních mechanizmů potřebných pro další změnu hostitele (a teploty) – v daném případě klíště – savec.
K dalším, i když ne právě povzbudivým postřehům, patřilo i sdělení předpokládající, že nejnebezpečnější pro člověka je nasáté přezimující klíště. Jestliže se v předchozím roce nasálo infikované krve, dojde ke zmnožení borelií v jeho střevě a ty pak pronikají do slinných žláz. A skutečně se už objevují takové náznaky v pra cích některých specialistů (např. O. Kahl, Berlín), kteří dokazují, že erytém může vzniknout ihned po přisátí – tedy po prvním nabodnutí, kdy klíště vypudí velké množství borelií, přítomných už ve slinných žlázách. Tento předpoklad může korelovat s údaji, podle nichž došlo u některých pacientů k vytvoření erytému i do několika hodin po přisátí. V takových případech (zatím pouze 3 až 4 % infikovaných) tedy bohužel nepomůže ani rychlé vyjmutí klíštěte.

Existuje hypotéza založená na tvrzení, že borelióza je způsobena velice podobným infekčním agens jako syfilis. Podle ní se např. po desítkách let může u lidí s neléčenou LB vyvinout cosi jako progresivní paralýza. Objevily se také v této souvislosti nějaké nové studie?

V tomto kontextu lze uvést např. přednášku A. R. Pachnera (Gergetown University), který při svých pokusech na opicích zjistil, že už po dvou měsících je infikován CNS – dochází k velmi prudké zánětlivé reakci (zejm. dura mater) a jsou napadány i nervové buňky. U opic byla tedy jasně prokázána vysoká sérologická odezva (PCR pozitivita), podložená i histologickou dokumentací tohoto procesu. U člověka se zatím přímý průkaz v mozku nepodařil. I u nás se však objevily, jako následek neléčené infekce borelií, případy chronické encefalomyelitidy s příznaky paralýzy. Jedná se tedy o predilekční místa, kam se borelie, díky svému obrannému mechanizmu, budou mít jistě snahu dostat.
V poslední době byly také zahájeny studie, zabývající se možným přenosem borelie z těhotných žen na plod. Tady bude jistě záležet na včasnosti záchytu. Tomuto problému se u nás v současné době věnují J. Herzogová a J. Živný.

Jaké jsou výsledky posledních epidemiologických průzkumů LB na území ČR?

Incidence choroby samozřejmě závisí na řadě faktorů, z nichž nejpodstatnější jsou – klimatické podmínky, pobyt obyvatel v přírodě, přemnožení hlodavců a klíšťat. Z tohoto pohledu byl zvýšený výskyt např. v roce 1995 až 45 případů, v loňském roce pak 36/100 tisíc obyvatel.

Je onemocnění vždy provázeno kožními projevy?

Bohužel ne. Někdy se erytém nevytvoří a prvotně se objeví např. nervové příznaky (po přisátí klíštěte může velice rychle dojít k zánětům kraniálních nervů). To je zřejmě způsobeno tím, kam borelie pronikne. Může se dostat do periferního nervu i do CNS.
Pacienti se pak cítí unaveni, mají bolesti hlavy, ve svalech, mírné bolesti v kloubech, zvýšenou teplotu a příznaky podobné chřipce. Je jim daleko hůře, než při vytvoření erytému, a spíše proto vyhledají lékaře. Naproti tomu je známa řada spontánně vyhojených erytémů.

K prvnímu průkazu neuroboreliózy je třeba imunologické vyšetření?

Řada našich neurologů už toto onemocnění rozpozná velmi dobře. Jiná je situace u meningitidy, která může být způsobena viry či bakteriemi. Tady pak nastupuje laboratoř. Takový materiál k nám ovšem přichází už označen jako meningitida infekčního původu a je-li navíc známo přisátí klíštěte, přichází v úvahu diagnóza suspektní LB.
V této souvislosti je dobré upozornit na varovný nárůst počtů zanedbané pozdní léčby LB u dětí. Ve FN Motol už bylo hospitalizováno několik dětí s ireverzibilním poškozením. Bohužel, nejčastěji z viny rodičů. Objeví-li se kterýkoli ze zmíněných příznaků LB (zejména erytém), s nasazením antibiotik by se rozhodně nemělo otálet a čekat až na výsledek laboratorního vyšetření. Této snaze vyšla vstříc i VZP, která nyní plně hradí ceftriaxonum, cefalosporinové antibiotikum 3. generace.

Jaroslava Sladká