Postavení nesteroidních antiflogistik (NSA) v léčbě revmatických nemocí

Podle počtu publikací o NSA na stránkách nových čísel odborných časopisů by se dalo soudit, že NSA leží již mimo zájem odborné veřejnosti. S tím je v protikladu skutečnost, že NSA stále představují těžiště v terapii revmatických nemocí a mají navíc i jiné časté indikace. O to záslužnější jsou ty studie, které řeší zlepšení účinku a bezpečnosti nyní nejužívanějších léků.
V léčbě revmatické artritidy nastal v posledních letech pokrok zejména s růstem poznání patogeneze nemoci a s přehodnocením přístupů k léčbě. Nyní jsou tyto hlavní směry rozvoje, převážně cílené na léčbu synovitidy: První se týká antiflogistik a jde u nich o redukci gastrointestinální toxicity (GIT) kombinacemi preparátů, jako je např. diclofenac – misoprostol a zaváděním léků s větší selektivitou pro inhibici cyklooxygenázy –2, jako je např. meloxicam. Do tohoto vývojového směru lze také počítat vytváření takových léků, jako je tenidapum, který ovlivňuje metabolizmus cytokinů. (Je dnes spíše řazen do skupiny antirevmatik modifikujících chorobu, a to spolu s perorálními proteázami bromelainem a trypsinem, užívanými v systémové enzymoterapii.) Druhý směr představují pomalu působící antirevmatika, buď jako monoterapie cyclosporinem, nebo v kombinaci s methotrexatem. Patří sem vývoj imunomodulačních léků a snaha o využití antirevmatického efektu antibiotik, jako je minocyclinum. Třetím směrem je využívání kortikosteroidů, a to i s vývojem nových léků, šetřících kosti nebo dovolujících intramuskulární depotum steroidů a užití nízko dávkovaných orálních kortikosteroidů. Posledním směrem je snaha o využití cytokinové imunoterapie, např. protilátek proti TNF nebo protilátek proti CD4 receptoru – obojí zmírňuje synovitidu.
Léky ze skupiny NSA odstraňují symptomy akutní synovitidy a zmírňují bolesti a jsou hojně užívány u RA, osteoartritidy (OA) a u dny. Taková NSA, jako jsou diclofenac, ibuprofen a naproxen, jsou s prospěchem užívána dlouhá léta. U nich se vývoj zaměřil na redukci nežádoucích efektů při zachování účinnosti. Jednak se jde cestou snižování GIT současným předpisováním analogů prostaglandinů nebo antagonistů histamin – H2 receptoru, jednak cestou vývoje nových typů s menší GIT. Významný podíl účinku NSA se připisuje inhibici syntézy prostaglandinů cestou inhibice cyklooxygenázy, což s sebou přináší právě i nežádoucí projevy na sliznicích. Dnes se ví, že cyklooxygenáza (COX) existuje ve dvou izoformách – COX-1 a COX-2, a že inhibice COX-2 vede ke snížení toxicity bez snížení antiflogistické účinnosti léku. Prospěšnost každého takového kroku vynikne, připomeneme-li si rozsah typických změn, které se po NSA podle endoskopických nálezů v žaludku a duodenu objevují (jak je popisují např. P. Mueller a B. Simon v Z. f. Rheumatol. 56: 76, 1997): Difuzní nebo ohraničený slizniční erytém, podslizniční krvácení s erytémem v obou orgánech, povrchové eroze o průměru do 2 mm s bílým nebo žlutým povlakem, zřídka na větší ploše i s povlakem hematinovým. Hlubší ulcerace s centrální fibrinovou nekrózou, zpravidla o průměru 5 mm. Podle novějších epidemiologických studií mohou být takové gastroduodenální změny u 20–40 % pacientů dlouhodobě léčených NSA. Změny gastrointestinální prý jsou ještě častěji (studie SPALA, 1990). Těžší komplikace (hemoragie, perforace vředu) přicházejí po vyšších dávkách a spíše u starších lidí.
Připouští se, že nežádoucí GIT účinky mají všechny léky ze skupiny NSA. Bylo publikováno mnoho srovnávacích studií, ale nemá smysl z nich sestavovat pořadí léků NSA podle bezpečnosti, protože proti všem zobecněním lze vznést oprávněnou námitku. Smysl má všímat si výhody toho kterého preparátu, jak se projevuje z určitého hlediska nebo v určité situaci. Např. ibuprofen se jeví jako nejméně toxický v dávkách, které jsou obvykle relativně malé v klinické i všeobecné (domácí) praxi. Nabumeton patří mezi nové alkanony z NSA a inhibuje mírně syntézu prostaglandinů. Po metabolizaci v játrech se mění na velmi účinný inhibitor COX – metabolit 6-MNA.
Řada studií svědčí většinou o podobné účinnosti, jakou mají ostatní NSA při léčbě RA a OA, ale nabumeton měl nižší toxicitu ve srovnání s klasickými NSA, pokud byl efekt endoskopicky hodnocen v krátkodobých i ve velkých postmarketingových studiích. Nimesulid a meloxicam měly slabší až signifikantně zlepšenou GIT tolerabilitu u zdravých dobrovolníků i u pacientů s nemocnými klouby. U meloxicamu byla bezpečnost v některých studiích až dvojnásobně vyšší než u standardních NSA a byla spojena patrně s výraznou inhibicí COX izoenzymů. Výsledky kolísaly v závislosti na dávkách. Oba preparáty nyní představují pokrok v bezpečnosti NSA.
Příkladem opatření, které snižuje GIT u NSA, je současné předepsání syntetického prostaglandinu misoprostolu. Může být dáván samotný nebo ve fixní kombinaci s diclofenacem. Prokázala se jeho ochranná role ve studii při podávání velkých dávek aspirinu. Také redukce žaludeční kyseliny antagonisty H2, jako je ranitidin, vede k hojení žaludečních vředů, provokovaných NSA. V některé dlouhodobé studii byl misoprostol účinnější na prevenci žaludečních vředů, zatím co v prevenci dudenálních vředů byla účinnost misoprostolu a ranitidinu shodná. Ve velké multicentrické studii v USA se prokázalo velké snížení nežádoucích efektů NSA misoprostolem v dávkách 200 mikrogramů – 2krát/d. V nové velké studii v UK se osvědčila jedna dávka denně po 100 mikrog. jako účinná pro prevenci krvácivých i nekrvácivých gastrických lezí při čtyřtýdenním braní 300 mg aspirinu/d. Hemoragických lezí bylo ve skupině s misoprostolem 4krát méně a erozí více než 8krát méně. Nález má význam pro zlepšení oblíbených preventivních protidestičkových kúr aspirinem, které jsou masově prováděny. Je u nich žádoucí farmakologická protekce.
Řada studií srovnávala vedlejší účinky piroxicamu a piroxicam-beta-cyclodextrinu (p-b-c). Jiné vedleší účinky než GIT byly u obou stejné. Nepočítáme-li studie, které daly kontroverzní výsledky pro pravděpodobné metodické nesrovnalosti, lze uzavřít, že p-b-c dával méně nežádoucích projevů u nemocných, léčených pro RA. Rozdíl se vysvětluje tím, že preparát p-b-c je 30 až 50krát rozpustnější ve vodě, rychle se vstřebává a nezůstává na sliznici a nemůže ji zbytečně dlouho dráždit. Zlepšení rozpustnosti a vstřebatelnosti se jeví jako obecně využitelná cesta zlepšování NSA, známá např. u effervescentních forem aspirinu aj.
Pro symptomatickou léčbu OA preparáty NSA stále ještě chybějí podklady z dobře placebem kontrolovaných studií. Výsledky některých srovnání svědčí spíše o tom, že NSA je u OA možno s úspěchem nahradit jinou léčbou (Choy and Scott).
Potěšitelné je, že úsilí o hledání nových NSA pokračuje. Shafiee et al. ohlásili syntézu sloučenin blízkých indometacinu, které byly cíleně vytvořeny na základě poznatků o protizánětlivých receptorech. Mají prokazatelnou účinnost. Jiné nové léky, které jsou nyní v klinickém vývoji a zkoušení, slibují další zlepšení bezpečnosti, mají větší selektivitu pro COX2, nejsou kyselé a nepůsobí jako protonové translokátory. Jistě se touto cestou zvýší možnost výběru preparátů s nižší toxicitou.
Podrobnosti ve sděleních: E. H. S. Choy and D. L. Scott v Drugs 1997,53: 3, 337, Jean-Yves Jouzeau et al. v Drugs 1997, 53: 4, 563, A. Shafiee et al. v Pharm. Pharmacol. Commun. 1998, 4: 99, Li Wan Po A et Žang W.Y. v Europ. J. Clin. Pharmacol. 1998, 53: 5, 303, M. Guslandi v Drugs 1997, 53: 1, 1, Mueller P. et Simon B. v Z. f. Rheumatol. 56: 76, 1997.

dš