Proč vzniká diabetes

Lidský diabetes 2. typu je téměř vždy spojen s dvěma poruchami: s poruchou citlivosti na inzulin (inzulinová rezistence) a s poruchou tvorby inzulinu.Jejich důsledkem je pak hyperglykémie. Samotná, i výrazná inzulinová rezistence obvykle dlouhodobou hyperglykémii nepůsobí, protože beta-buňky pankreatických ostrůvků mají značnou rezervní kapacitu a pankreas reaguje hypersekrecí inzulinu. Dokonce i když se rezistence s rozvojem obezity a poklesem fyzické výkonnosti zvyšuje, beta-buňky tento vývoj dokáží dlouho kompenzovat. K hyperglykémii dojde, až když kompenzační mechanizmus selže. Ale podstata tohoto procesu zatím nebyla příliš známa.
V únorovém čísle časopisu NATURE (391:900, 1998) Withers a spol. uveřejnili výsledky pokusů na knockoutovaných myších, zbavených genu kódujícího jednu ze základních složek buněčného receptoru pro inzulin, tzv. IRS-2 (insulin receptor substrate protein 2). U těchto myší se rozvíjí choroba velmi podobná lidskému diabetu. Mají výraznou inzulinovou rezistenci, ale na rozdíl od divokých myší mají podstatně méně ostrůvkových beta-buněk. Ty se snaží kompenzovat snížený přenos inzulinového signálu do buněk orgánů, ale přestože je jejich aktivita velmi zvýšená, ke kompenzaci rezistence nestačí.
Podstatou kompenzační nadprodukce inzulinu je několik mechanizmů: dochází k hypertrofii ostrůvkových buněk beta, k jejich dělení, k jejich novotvorbě z prekurzorových buněk vývodů a k jejich snížené apoptóze.
96-hodinová infuze glukózy u laboratorních potkanů vyvolá zvýšení masy ostrůvkových beta-buněk o 50% (jako důsledek zvýšeného dělení a hypertrofie těchto buněk). Ale signály, které se podílejí na takové odpovědi na přísun glukózy, známy nejsou.
Withers a spol. se snažili objasnit, jak IRS-2 tyto procesy ovlivňuje. Zjistili, že IRS-2 je přítomen v ostrůvcích pankreatu i v prekurzorových buňkách pankreatických vývodů. Beta buňky současně exprimují také IRS-1, receptory pro inzulin a receptory pro inzulin-like růstový faktor IGF-1. IRS-2 kontroluje klíčové signály, na kterých závisí dělení, diferenciace a apoptóza buněk.
Dalším krokem bude identifikace cesty, kterou se signály IRS-2 dostávají do nitra prekurzorových a beta buněk, a odpovídající “terčové struktury“, a jak na ně působí vnitřní i zevní faktory. To by mělo vést jednak k pochopení příčin vzniku diabetu, jednak k nalezení způsobů cílené léčby. Je to také jedna z hlavních otázek, na jejímž pochopení závisí nalezení účinného způsobu substituční terapie v podobě implantace chybějících beta-buněk. Alespoň částečné objasnění úlohy IRS-2 mimo jiné také pomáhá vysvětlit, proč je u člověka implantace samotných ostrůvkových beta-buněk dlouhodobě méně účinná, než implantace pankreatu (v kterém jsou zachovány shora popsané možnosti kompenzační hyperprodukce inzulinu).
Otázku komentuje J.Avruch z diabetologické jednotky Všeobecné nemocnice v Massachusetts, USA, na str. 846 únorového čísla časopisu NATURE.