Asthma bronchiale: hledání nových léčebných postupů nekončí

V dnešním pojetí se astma jeví především jako chronický zánět dýchacích cest. Zánětlivé změny přetrvávají dlouho po provokujícím podnětu a jsou podstatou trvající hyperreaktivity bronchů a rekurence bronchospazmů.
Představě o základní úloze zánětu odpovídá i dnes nejčastěji uplatňovaná léčba lokálními kortikosteroidy. Je ovšem zřejmé, že kortikosteroidy sice podstatně zmírňují, případně dočasně odstraňují příznaky, ale nejsou to léky specificky působící na základní příčiny astmatu. Znepokojujícím poznatkem pak je, že nejen morbidita, ale i mortalita alergického astmatu přes zřejmou klinickou efektivitu léčby trvale stoupá.
Snahy o zvýšení účinnosti léčby směřují k postižení zánětu v časnějších fázích jeho vzniku a rozvoje. Novou skupinou léků této povahy, která se již dostala do klinického užívání, jsou antileukotrieny, o nichž jsme v Medicíně již opakovaně informovali (viz Medicína č. 8 ze září 1997, str. 3).
Leukotrieny patří k mediátorům, které se podílejí na rozvoji zánětu tím, že do ložiska zánětu přitahují další prozánětlivé buňky. Mají také neobyčejně mohutnou bronchokonstrikční aktivitu, mnohonásobně vyšší než např. histamin.
K ovlivnění úplně základních mechanizmů, které určují povahu aberantní imunitní odpovědi na antigenní stimul, směřuje úsilí o posílení aktivity Th1 lymfocytů. Také otázkou Th1 a Th2 lymfocytů se zabývalo již několik příspěvků v Medicíně. Ale protože pohled na úlohu obou subpopulací pomahačských lymfocytů se rychle vyvíjí a mění, některé základní údaje zopakujeme.
V posledních letech bylo prokázáno, že existuje silná pozitivní korelace mezi počtem aktivovaných CD4+ T lymfocytů a klinickou závažností astmatu. Rozbor spektra uvolňovaných cytokinů ukázal, že jde o lymfocyty Th. V současnosti dovedeme odlišovat tři subpopulace (klony) Th: Th0, Th1 a Th2.
“Naivní“ Th lymfocyty (Th0), aktivované komplexem antigenu s molekulou HLA (za účasti dalších kostimulačních signálů), zpočátku odpovídají tvorbou IL-2 a pokračují tvorbou směsi cytokinů IL2,IL-4 a IFNgama. Při některých imunitních odpovědích je tento fenotyp pravděpodobně zachován, ale v některých dojde k polarizaci Th lymfocytů na Th1 a Th2.
Th1 jsou charakterizovány tvorbou IL-2 a IFNgama, Th2 tvorbou IL-4, IL-5, IL6, IL-9 a IL-10. Lymfocyty nacházené v bronchoalveolární laváži astmatiků patří převážně k Th2.
Je řada nálezů, které svědčí pro významnou úlohu Th2 při vzniku alergického astmatu. Pro astma je charakteristická eozinofilie a zvýšená hladina IgE. Interleukin IL-4, výhradně tvořený Th2 lymfocyty, moduluje růst a diferenciaci žírných buněk a reguluje syntézu IgE. Diferenciaci, mobilizaci a aktivaci eozinofilů pak reguluje IL-5. Tyto souvislosti byly prokázány a jejich význam pro vnik hyperreaktivity dýchacích cest byl potvrzen in vivo, v pokusech na myších.
Logickou snahou proto je najít způsob, jak ovlivnit diferenciaci Th0 na Th1, resp. zamezit vzniku Th2.
Ačkoli detaily procesu diferenciace nejsou známy, evidentně závisí na tom, jaké mikroprostředí vytvoří cytokiny. Na myších modelech bylo dosti přesvědčivě ukázáno, že podnětem k diferenciaci Th0 na Th2 je interleukin IL-12 (tvořený aktivovanými monocyty/makrofágy, dendritickými i jinými buňkami, schopnými předkládat antigen). Bylo také pozorováno, že podán současně s antigenem, IL-12 zabrání vzniku hyperreaktivity bronchů. Současně je velmi účinně potlačen přísun eozinofilů do lumen bronchů a tvorba IgE. Předpokládá se, že potlačující účinky IL-12 jsou dílem přímé, dílem zprostředkované, indukcí tvorby IFNgama aj.
Popsané účinky IL-12 z něj činí vážného kandidáta na cílovou molekulu racionální terapie astmatu. Přestože jde o otázku budoucnosti (příliš mnoho otázek zatím zůstává nevyjasněno), již dnes se uvažuje o dvou strategiích léčby.
Protože mnoho klinických poznatků ukazuje, že k deviaci imunitní odpovědi (z normální na alergickou) dochází v raném dětství, uvažuje se o možnosti imunizovat rizikové děti směsí antigenů, o jejichž podílu na alergizaci se ví (kočičí alergeny, alergeny roztočů aj.), v kombinaci s IL-12. Tím by mělo být dosaženo trvalého posunu k Th1 typu imunitní odpovědi. Efektivnost ani bezpečnost takové strategie zatím nebyla zkoumána.
Druhou možností je substituční léčba astmatiků interleukinem IL-12. V plicích astmatiků je ve srovnání s kontrolami snížený obsah IL-12, a v bronchoalveolárních lavážích je méně buněk, exprimujících IL-12. Mimoto, po klinicky úspěšné léčbě kortikosteroidy se počet takových buněk zvyšuje, při klinickém neúspěchu zůstává nízký. (Důvody nejsou zřejmé: in vitro glukokortikoidy tvorbu IL-12 monocyty potlačují.)
Hypotéza o klíčové úloze IL-12 při vzniku astmatu je v pozoruhodném souladu s novými poznatky o genetických faktorech. V minulých letech byla do souvislosti s astmatem dávána celá řada genů. Ale poznatky jednotlivých laboratoří většinou nebyly potvrzovány jinými, a otázka zůstává otevřená. V souvislosti se studiem úlohy cytokinů se pozornost soustřeďuje k chromozomu 5, na kterém je umístěna celá skupina genů řídících tvorbu cytokinů. Byla prokázána souvislost zvýšené tvorby IgE s geny v oblasti 5q31.1. Tam je lokalizován i gen pro IL-4, nesporně významný pro vznik alergie. Nyní se ukazuje, že ve stejném místě je i gen, kódující jednu ze dvou jednotek, z kterých se skládá IL-12. Il-12 je totiž heterodimer o molekulové hmotnosti 70 kDa. Každá z obou jednotek je kódována vlastním genem. K expresi “těžkého řetězce“ (p40) dochází pouze v buňkách, které secernují kompletní dimer, a je v nich přísně regulována. Naproti tomu “lehký řetězec“ (p35) je v malém množství tvořen téměř všemi typy dosud sledovaných buněk, ale jeho tvorba je opět regulována těmi buňkami, které secernují kompletní dimer. Klíčovou úlohu tedy hraje gen, kódující p40 – a právě ten je uložen na chromozomu 5, v oblasti, jejíž vztah k astmatu byl opakovaně popsán.
Otázku podrobně rozebírá Marsha Wills-Karpová z John Hopkins School of Hygiene and Public Health, Baltimore, USA, v ALLERGY 53:113, 1998.