Asthma bronchiale: obnovený zájem o antihistaminika

Histamin byl historicky prvním poznaným mediátorem alergických reakcí. Snaha najít látky blokující jeho účinky byla zákonitá. Jejím výsledkem byl objev pyrilamin maleátu v r. 1944 (Bovet a spol., Nobelova cena...).
V padesátých letech byly za klíčový patologický projev atopického astmatu považovány bronchiální spazmy, použití antihistaminik se jevilo jako racionální terapie. Herxheimer v r. 1949 po prvé popsal příznivé zkušenosti s jejich podáváním, a práce vzbudila velký zájem. Ale současně se začaly objevovat zprávy o tom, že antihistaminika u astmatiků někdy vyvolávají záchvaty bronchospazmů. Byla také obava z toho, že způsobí zahuštění bronchiálního hlenu a zvýší bronchokonstrikci. První české poválečné lékařské repetitorium již v r. 1952 uvádí, že “antihistaminika se v léčbě astmatu neosvědčila“.
Antihistaminika z padesátých let (“první generace“), phenbenzamin, diphenhydramin aj., byla lipofilní, pronikala hematoencefalickou bariérou a působila na CNS (útlum, ospalost), měla anticholinergní a antiserotonergní účinky. V dávkách doporučovaných pro potlačení alergické rýmy nebyla u astmatu účinná, a zvýšené dávky vyvolávaly vážné nežádoucí účinky.
Terfenadin, uvedený na trh v začátku 80. let, byl prvním přípravkem nové skupiny antihistaminik “druhé generace“ (astemizol, loratidin, cetirizin). Tyto látky jsou relativně lipofobní, pevně se váží na proteiny a obtížně prostupují hematoencafalickou bariéru. Mají jen mírné sedativní účinky, nepůsobí anticholinergně ani antiserotonergně. Váží se na H1 histaminové receptory, které blokují selektivněji a účinněji než přípravky první generace. Tyto vlastnosti vedly k obnovení zájmu o zařazení antihistaminik do spektra léčiv vhodných k zvládání astmatu. I když ovšem mezitím došlo i k podstatné změně pohledu na patogenezi astmatu a k zdůraznění zásadní úlohy zánětu a léčby zaměřené na jeho potlačení.
Na zavedení druhé generace antihistaminik reagovala v r. 1988 Americká akademie pro alergologii a imunologii publikací stanoviska (“Position Paper“), které doporučilo, aby z příbalových letáků antihistaminik bylo odstraněno varování před komplikacemi potenciálně vyvolávanými u astmatiků, a v kterém vyjádřila názor, že antihistaminika mohou být v indikovaných případech při astmatu předepisována. Ovšem, když byl v r. 1991 proveden průzkum mezi americkými lékárníky, ukázal, že 48% z nich pacientům s astmatem užívání antihistaminik nedoporučuje, a že 75% lékárníků je přesvědčeno, že antihistaminika by potíže astmatiků zhoršovala. V r. 1995 pak americká pracovní skupina pro otázky diagnostiky a léčby astmatu znovu zdůraznila, že antihistaminika jsou pro astmatiky bezpečná.
V poslední dekádě byla provedena řada klinických studií, které sledovaly význam antihistaminik v léčbě astmatu. Jedna z prvních porovnávala účinnost různých přípravků na bronchokonstrikci pokusně vyvolanou histaminem nebo metacholinem (v dávkách snižujících PC20FEV1 o 20%). Daleko nejúčinnější přitom byl cetirizen, následoval terfenadin. Astemizol byl téměř neúčinný, loratidin a ketotifen nebyly do studie zařazeny. Údaj o pozitivním účinku se ale týká jen bronchokonstrikce vyvolané histaminem. Metacholinová nebyla ovlivněna v žádném případě.
Ze skupiny antihistaminik se sedativními účinky si v některých zemích, zejména v Japonsku, získal značnou popularitu při léčbě astmatu ketotifen, u nás považovaný za lék vhodný k dlouhodobé profylaxi alergických nemocí (senné rýmy, případně i astmatu). Působí jako stabilizátor buněčné membrány, inhibuje degranulaci a uvolňování histaminu. Při mírném astmatu po léčbě dochází k signifikantnímu snížení počtu eozinofilů, neutrofilů i aktivovaných T lymfocytů ve sliznici bronchů. U dětí léčených ketotifenem je možné snížit dávky teofylinu a kortikosteroidů. Ale jen některé klinické studie prokázaly léčebný efekt ketotifenu při astmatu, v některých nebyl nalezen žádný rozdíl proti placebu.
Je rozšířen názor, že podávání ketotifenu je účinnou prevencí vzniku astmatu u dětí s atopickou dermatitidou, u “preastmatických dětí“ a dětí s rodinnou anamnézou alergií a vysokých hladin IgE. Takové vysloveně profylaktické užití ale nelze doporučit, přesvědčivá fakta o jeho účinnosti nejsou (americká FDA ho proto nepovolila). Jako doplňující terapie astmatu u dětí starších než šest let je ale ketotifen zřejmě vhodný.
Terfenadin, jinak široce užívaný k léčbě alergických stavů, se u astmatu neosvědčil, a to ani při dávkách podstatně vyšších než jsou běžně doporučované. Navíc jsou velké dávky spojeny s rizikem vyvolání srdečních arytmií (stejné riziko je spojeno s užíváním astemizolu). Terfenadin také má významné interakce s některými makrolidovými antibiotiky a s antimykotiky. Terfenadin ani astemizol nejsou k léčbě astmatu doporučovány.
Také s léčbou astmatu loratidinem nebyly získány prokazatelné, statisticky významné klinické úspěchy (i když trend k zlepšení stavu byl většinou patrný).
Lepší výsledky byly dosaženy s azelastinem, který dlouhodobě a účinně blokuje H1receptory, inhibuje tvorbu a uvolňování leukotrienů, uvolňování mediátorů žírnými buňkami aj. Viditelně snižuje astmatickou reakci na fyzickou zátěž a působí bronchodilatačně. Ale po delším užívání bronchodilatační efekt mizí. Publikované klinické zkušenosti potvrzují, že po léčbě se stav astmatiků zlepšuje, snižuje se reakce na histamin, vyskytuje se méně záchvatů, je možné omezit další medikaci. Zatím však chybějí velké klinické studie, které by dovolily význam azelastinu v léčbě astmatu objektivně zhodnotit.
Pravděpodobně nejúčinnějším antihistaminikem je cetirizin, zejména pokud jde o potlačení kožních reakcí na alergeny. Potlačuje influx prozánětlivých buněk, včetně eozinofilů, do ložisek zánětu v kůži, ve spojivkách, ve sliznici nosu i bronchů. Byl opakovaně popsán jeho dobrý účinek při astmatu, ale často přitom byly používány velké dávky (vyšší než jsou obvyklé při potlačování alergických příznaků při rinitidě, konjunktivitidě nebo atopické dermatitidě) – což nelze považovat za vhodné.Ale i při podávání 10mg/den byl cetirizin v některých klinických sestavách stejně účinný, jako cromoglykát sodný. Celkově hodnoceno, cetirizin při běžném 10mg dávkování přináší úlevu (ústup příznaků) při sezónní alergické rýmě a při astmatu u těch pacientů, kteří trpí oběma chorobami a nemají podstatně zhoršené dechové funkční parametry. Výhodou cetirizinu je, že léčba má jen velmi málo nežádoucích vedlejších účinků, zejména nijak nepříznivě nepůsobí na srdeční činnost a neinterferuje s makrolidovými antibiotiky ani s antimykotiky.
Nelze tedy obecně říci, že by se antihistaminika mohla doporučovat k terapii astmatu – leda jako doplňkové léky. Z hlediska jejich širokého používání v léčbě alergických onemocnění je ale možné považovat za pozitivní zjištění, že antihistaminika nemají nepříznivý vliv na bronchiální astma.
Současnými názory na histamin a antihistaminika se zabývá zvláštní příloha časopisu ALLERGY (Allergy 1997: 52, suppl. 34), otázkami léčby astmatu A. Malick a J. A. Grant z University of Texas Medical Branch (tamtéž, str. 55) a další.