Novinky v porodnictví

Preeklamptická toxémie (PET) je akutní onemocnění cévního systému, jež v průběhu několika týdnů vede k těžkému, v některých případech ireverzibilnímu poškození mnoha orgánů. Klinický průběh je vysoce variabilní a v jednotlivých případech může v klinickém obraze dominovat léze v jednom z postižených orgánů (např. mozku, plic, srdce). Kritické je snížení průtoku krve mezi dělohou a placentou: to vede ke zpoždění vývoje plodu, k předčasnému odloučení placenty a k dalším poruchám.
Základním patogenetickým mechanismem mnohotného orgánového selhání se jeví být zvýšená rezistence periferních cév vedoucí k poškození endotelu, zvýšené prostupnosti cév, změnám reologických vlastností krve s aktivací cévní, trombocytární a plazmatické koagulace, a k redukci fibrinolytické aktivity krve. Poruchy toku periferní krve s vývojem prolongované formy nitrovaskulární koagulace významně narušují tkáňový metabolismus, vyprovokovávají hypoxii a vyvolávají dystrofické a nekrobiotické procesy v orgánech a tkáních.
Vedoucí role poškození cév v patogeneze PET se klinicky projevuje arteriální hypertenzí s klasickým souborem znaků: na druhé straně otok a proteinurie jsou pouze druhotné a vznikají následkem výše popsaných cévních změn.
PET je sdružena s vysokým rizikem nepříznivého vývoje těhotenství pro matku i plod. Nedávná epidemiologická studie prokázala, že perinatální mortalita při PET je 4x vyšší než při nekomplikovaném těhotenství. PET také zůstává jednou z nejčastějších příčin mateřské mortality v souvislosti s komplikacemi těhotenství a porodu. Z 61 žen, které v našem rajonu zemřely mezi roky 1988 až 1995 vyvolala úmrtí ve 28% na PET a v 54% hemoragické nebo hnisavě-septické komplikace sdružené s předchozí PET.
Dostupná data ukazují, že přes používání moderních metod léčení PET a přes vyvolání předčasného porodu v těžkých případech mortalita syndromu neklesá, ale naopak projevuje rostoucí trend. Značně vzrostly incidence onemocnění i výskyt závažnějších forem.
Vzhledem k významné roli, kterou hraje PET jako příčina nepříznivého průběhu a zakončení těhotenství a porodu, je věnována velká výzkumná pozornost novým profylaktickým a léčebným metodám v časných stádiích onemocnění. Přes jejich rozmanitost (antihypertenziva, sedativa, nověji i diuretika), bylo zatím dosaženo jen malých úspěchů.
Obecně se uznává, že léčba PET může být úspěšná jen za předpokladu, že zahrne substance potlačující nitrocévní koagulaci a tak pomůže udržet krevní tok a perfúzi tkání. Takové substance zahrnují Trental (oxpentifylin) a jiné inhibitory agregace destiček, tokoferolacetát, aspirin a heparin.
Ani tyto substance však nevyřešily problém lézí v mikrocirkulaci v souvislosti s prolongovanou diseminovanou nitrožilní koagulací. Zde se ukazuje slibnou systémová enzymoterapie.
Enzymy v preparátech systémové enzymoterapie urychlují mnoho biochemických reakcí a mají imunomodulační vlastnosti. Navíc jsou schopny ovlivnit příznivě hemostázu: rozpouštějí depozita fibrinu, čímž obnovují a optimalizují průtok krve a mnohostranně upravují její reologické vlastnosti.
Rozhodli jsme se proto prověřit systémovou enzymoterapii u 97 žen se středně těžkou PET s ultrazvukově určenou částečně kompenzovanou placentární nedostatečností. Pacientky byly rozděleny do dvou skupin. V první skupině bylo 60 nemocných, jimž jsme podávali preparát Wobenzym (3x denně 5 dražé od 31. do 37. týdne těhotenství), druhé skupině 37 nemocných jsme podávali preparát Dopegyt (methydopa) – tento adrenergní agonista snižuje cévní odpor – v zavedeném schématu 0,25g – 1,5g – 0,75 g od 27. do 37. týdne. Wobenzym snášela většina žen velmi dobře, jen u šesti se objevila kožní vyrážka nebo průjmy. Dopegyt vyvolával vedlejší příznaky shodné s ostatními antihypertenzivy, léčbu však nebylo nutné v žádném případě přerušit.
Výsledky ovlivnění PET oběma léčebnými postupy jsou shrnuty v Tab. 1.a 2. Enzymový preparát projevil dobrou léčebnou účinnost: všech 60 žen po něm donosilo plod, zatímco u 7 z 44 léčených Dopegytem došlo k předčasnému porodu. Předčasné prasknutí blan a potřeba provést sectio Caesarea byly stejně časté v obou skupinách, ve “Wobenzymové“ skupině se však nevyskytlo odloučení placenty. Enzymoterapie také omezila proti léčbě Dopegytem ztráty krve při spontánních i chirurgických porodech (v prvém případě z 259 na 234 ml, v druhém případě ze 728 na 706 ml).

Tab.1. Výsledky léčby pacientek s PET
	Wobenzym, n=60		Dopegyt, n=44
	Počet	% ± m %	Počet	% ± m %
Porod v termínu	60	100	37	84 ± 0.6
Předčasný porod	0		7	16 ± 1.4
Předčasná ruptura blan	19	31.7 ± 1.2	15	34 ± 1.2
Abnormality porodních stahů	0		3	6.7 ± 1.4
Abruptio placentae	0		2	4.5 ± 1.5
Sectio Cesarea (SC)	16	26.7 ± 1.3	26	59.1 ± 0.9
Urgentní SC	0		15	34 ± 1.2
Klešťový porod	0		1	2.3 ± 1.6
Krevní ztráty při porodu (ml)	234.5 ± 57.0		259.0 ± 68.0
Krevní ztráty v průběhu SC (ml)	706.3 ± 190.9		728.0 ± 292.4

Tab.2. Osudy plodů ve skupinách pacientek s PET
	Wobenzym, n=60		Dopegyt, n=44
	Počet	% ± m %	Počet	% ± m %
Růstová retardace	4	6.7 ± 1.2	11	25 ± 1.1
Hypoxie plodu	7	11.7 ± 1.2	16	36.3 ± 1.0
Předčasný porod	0		6	13.6 ± 1.2
Hmotnost plodu	3341.8 ± 158.1		3007.8 ± 313
Apgar skóre v čase 1 min.	7.6 ± 0.07		6.8 ± 0.2
Apgar skóre v čase 5 min.	8.3 ± 0.07		7.5 ± 0.2

Výrazné změny byly zaznamenány i v osudu plodů: ve “Wobenzymové“ skupině se vyskytlo mnohem méně růstových retardací (4 případy proti 11) a hypoxií plodu (7 případů proti 16). Předčasné porody se nevyskytly (zatímco v “Dopegytové“ skupině jich bylo 6). Průměrná hmotnost novorozenců byla ve “Wobenzymové“ skupině vyšší (3 341.8 proti 3 007.8) stejně jako skóre Apgarové (za jednu minutu 7.6 proti 6.8; za 5 minut 8,3 proti 7,5).
Během léčby Wobenzymem poklesly ve srovnání s léčbou Dopegytem agregace trombocytů v přítomnosti kolagenu a koncentrace faktoru VIII, a zvýšily se hodnoty antitrombinu III, proteinu C a fibrinolytické aktivity.
Nápadné bylo omezení nitrocévní aktivace trombocytů (charakteristické pro neléčenou PET) určované několika metodami (Tab. 3).

Tab. 3 Parametry intrava skulární aktivace trombocytů při PET
Parametr	Normální hodnota	Wobenzym		DOPEGYT
Parametr	Normální hodnota	Před použitím	Po 12–14 dnech	Před použitím	Po 12–14 dnech
Diskocyty (%)	81–91	75 ± 1.3	86.3 ± 0.9 *)	83.3 ± 1.7	79.1 ± 0.5 *)
Diskoechinocyty (%)	5–14	17.8 ± 1.3	11.3 ± 0.9 *)	12.1 ± 1.1	13.8 ± 1.1 *)
Sférocyty (%)	0.5–3.0	3.7 ± 0.6	1.8 ± 0.3 *)	2.1 ± 0.3	3.6 ± 0.6 *)
Sféroechinocyty (%)	0–2.5	3.2 ± 0.5	0.7 ± 0.1 *)	2.05 ± 0.5	3.6 ± 0.7 *)
Celkový počet aktivních forem (%)	8–18	24.8 ± 1.4	13.8 ± 0.9 *)	16.7 ± 1.6	20.2 ± 1.3 *)
Počet destiček v agregátech (%)	6–7.5	7.1 ± 0.8	7.5 ± 0.6 *)	12.7 ± 0.9	14.5 ± 0.7 *)
Počet malých agretágů na 100 volných destiček	2.8–3.5	14.6 ± 0.5	3.8 ± 0.3 *)	6.5 ± 0.5	9.8 ± 0.3 *)
* ) Statisticky významný rozdíl ve srovnání s hodnotami před léčbou

Zatímco změny při podávání Dopegytu byly málo výrazné a spíše nesourodé byla např. zvýšena agregace trombocytů a fibrinogenu, i aktivace trombocytů byla spíše vyšší – podávání Wobenzymu vedlo k signifikantnímu zvýšení (úpravě) počtu diskocytů (normálních “klidových“ destiček) a k poklesu aktivovaných forem a jejich agregátů.
Domníváme se, že enzymoterapie zasahuje cíleně do klíčových patogenetických mechanismů preeklampsie a měla by být v co nejširší míře využívána.
Možnosti systémové enzymoterapie jsou ovšem širší. Je např. známo, že infekční i zánětlivá onemocnění u žen před otěhotněním, v průběhu těhotenství i po porodu podmiňují nárůst výskytu venózních trombóz. Na základě sledování více než 1 000 těhotných žen jsme zjistili, že s postupem gravidity se zvyšují adhezivní a agregační vlastnosti trombocytů a rozvíjí se hyperkoagulační stav. Fyziologicky se tak organismus připravuje na porodní krevní ztráty, ale současně se zvyšuje riziko tromboembolických komplikací, dále zvyšované obleněním krevního oběhu, narůstáním viskozity krve a infekčními komplikacemi. Nejčastější příčinou trombóz je varikózní komplex na dolních končetinách, ale zapomíná se na trombotické změny v cévách dělohy a okolních tkání.
Je také třeba připomenout, že současná léčba koagulačních poruch a následných chorobných následků (tokoferol acetát, nikotinová kyselina, a další) zajišťuje pozitivní efekt pouze u 65 až 70% případů. Je proto na místě prověřovat vzhledem k normalizačnímu působení na krevní reologii, příznivému vlivu na endotel i krevní elementy, mírnému fibrinolytickému účinku a dalším zásahům systémovou enzymoterapii jako vhodný hlavní nebo pomocný způsob léčby řady těhotenských komplikací. Např. podle zkušeností Berga odstraňují enzymy u těhotných žen s venózními trombózami bolesti, otoky a napětí kritických tkání. Dalšími vhodnými indikacemi jsou varikózní onemocnění, glomerulonefritida, pyelonefritida a revmatické procesy.
Indikaci pro systémovou enzymoterapii v těhotenství představují i akutní a chronická infekční a zánětlivá onemocnění, kam patří:

kolpitidy, vulvovaginitidy, tubální sterilita,
cervicitidy a endocervicitidy, všech ny typy endometriózy,
akutní i chronické endometritidy, operační výkony na vnitřních genitáliích
akutní a chronické salpingitidy, (kyretáže, myomy),
akutní a chronické parametritidy, těžké peritoneální srůsty,
nádory (hlavně benigní), cysty vaječníků.

Vzhledem k tomu, že výrobce enzymových kombinací doporučuje určitou obezřetnost při léčbě těhotných, podáváme enzymové preparáty raději až po 30. týdnu gravidity.

Příprava k těhotenství u opakovaně potrácejících žen

V. M. Sidelnikova a spolupracovníci,

Výzkumné centrum porodnictví, gynekologie a perinatologie, Moskva

Na základě schopnosti enzymových preparátů upravovat reologické vlastnosti krve, normalizovat hemokoagulační parametry, působit fibrinolyticky a eliminovat z organismu shluky imunitních komplexů jsme se rozhodli zařadit systémovou enzymoterapii do prevence a léčby habituálního potrácení žen s chronickou virovou infekcí a s účastí autoimunitních mechanismů.
Provedli jsme studii, do níž bylo zahrnuto 40 netěhotných pacientek, které vyhovovaly následujícím kritériím:

Dva a více samovolných potratů za sebou v anamnéze
Věk do 35 let
Normální karyotyp u obou partnerů
Nepřítomnost anatomických defektů pohlavních orgánů
Přítomnost autoimunitních reakcí (lupusové antikoagulans LA a/nebo protilátky proti choriovému gonadotropinu HCG)
Výskyt perzistující smíšené virové infekce (cytomegaloviry, herpes simplex viry, různé kmeny entrovirů).

Všechny ženy dostávaly v rámci přípravě na těhotenství Wobenzym po dobu jednoho měsíce (dva týdny po 5 dražé třikrát denně a dva týdny po 3 dražé třikrát denně).
Během studie (na začátku příjmu Wobenzymu, po dobu, kdy přijímaly preparát, a dva týdny po skončení příjmu preparátu, procházely pacientky těmito vyšetřeními:

Určení parametrů imunitního a interferonového systému.
Sledování systému hemostázy (koncentrace fibrinogenu, tromboelastinu, agregace trombocytů).
Určení protilátek proti virům v buňkách močové trubice a v epitelových buňkách močového sedimentu (CMV a HSV).
Určení protilátek třídy IgG a IgM proti CMV a HSV v krvi.

U všech pacientek byly před léčbou v různém stupni vyjádřeny autoimunitní reakce: pouze LA se vyskytlo u 9 % pacientek, LA + anti-HCG u 91 % pacientek (v případě LA byly reakce v 64 % silně pozitivní a v 44% slabě pozitivní, v případě anti-HCG byly titry v 59 % vysoké a v 41 % nízké).
U 70 % pacientek byla před léčbou prokázána aktivace perzistující smíšené virové infekce, jež se projevovala výskytem specifických protilátek proti virům v buňkách epitelu močové trubice a v buňkách močového sedimentu a dále výskytem specifických protivirových protilátek třídy IgM v krvi (anti-CMV a anti-HSV). U 30 % pacientek byla chronická smíšená virová infekce v stádiu remise.
U všech pacientek byly před zahájením léčby zjištěny poruchy v parametrech imunitního a interferonového systému (zvýšení procentuálního zastoupení NK buněk, snížení CD4+ T buněk a poměru CD4+/CD8+ buněk, výrazné zvýšení titrů sérového interferonu a snížení produkce IFN a a g v odpovědi na různé induktory).
Po ukončení kúry Wobenzymu došlo u zhruba 80 % pacientek k signifikantnímu snížení aktivity LA (přechod od silně pozitivní reakce ke slabě pozitivní; od slabě pozitivní reakce k negativní reakci). To dovolilo snížit dávky glukokortikoidních preparátů. Změny stupně aktivity autoimunitních reakcí k HCG nebyly naproti tomu jednoznačné: v 7% případů došlo snížení aktivity (přechod od silně pozitivní reakce ke slabě pozitivní; ve 3 % ke zvýšení aktivity (přechod od slabě pozitivní k silně pozitivní reakci; v 90 % nedošlo ke změně). Z toho vyplývá, že měsíční příjem Wobenzymu protilátky proti HCG neovlivnil.
U 47 % pacientek s aktivací chronické infekce se smíšenou virovou etiologií přešel zánětlivý proces v průběhu podávání Wobenzymu do stádia remise: vymizely protilátky proti virům v buňkách močové trubice a v močovém sedimentu i protilátky třídy IgM v krvi, a došlo k normalizaci dalších ukazatelů imunitního a interferonového systému.U ostatních pacientek se projevila tendence k normalizaci výše uvedených ukazatelů, ale k dosažení plného efektu nedošlo; proto jim byla přidána kúra standardní protivirové terapie chemickými preparáty, vakcíny a přírodní induktory interferonu.
U 12 z 32 pacientek (v 37,5 %) byl zjištěn kladný vliv Wobenzymu jak na aktivitu LA, tak na virovou infekci. Na základě zmíněných poznatků se dá předpokládat, že aktivita LA u těchto pacientek mohla být svázána s aktivitou virového procesu. U 8 z těchto 12 pacientek těhotenství skončilo porodem zdravého donošeného dítěte; u 4 těhotenství trvá.
Z uvedených výsledků je zřejmé, že Wobenzym má významný pozitivní vliv na pacientky se samovolnými opakovanými potraty v anamnéze, u kterých byla zjištěna pozitivita LA a chronická smíšená virová infekce. Snížení aktivity LA Wobenzymem dovoluje navíc snížit dávku glukokortikoidů, čímž jsou minimalizovány vedlejší účinky jejich podávání (m.j. aktivace latentní infekce). Uplatňují se zřejmě imunomodulační vlastnosti Wobenzymu umožňující potlačit dané skupiny pacientek smíšenou perzistující virovou infekci, velmi nebezpečnou v době rané embryogeneze na začátku těhotenství.
V další studii jsme podávali Wobenzym 62 pacientkám ohroženým potratem v už probíhajícím těhotenství. Byly to vesměs nosičky chronické infekce (CMV, chlamydií, coxackie virů a jejich kombinací). U 33 se v průběhu gravidity projevovala placentární nedostatečnost, u 17 docházelo k odlučování choria a placenty. Wobenzym byl podáván v dávce 3x3 dražé denně po 3 týdny od okamžiku stanovení těhotenství, pak v týdnech 20 až 24 a v týdnech 30 až 36.
Studie zatím není uzavřena, už teď se však nesporně projevil příznivý účinek enzymoterapie na úpravu odlučování choria a placenty, a to po zhruba 7 týdnech od zahájení léčby.

Komentář

1) Ty, kteří jsou se systémovou enzymoterapií podrobněji seznámeni, uvedené výsledky nepřekvapí. Profesor F. W. Dittmar z porodnického a gynekologického oddělení LudwigovyMaxmiliánovy univerzity v Mnichově totiž už několik let léčí s úspěchem systémovou enzymoterapií ženy postižené opakovaným “habituálním“ potrácením, vyvolaným v řadě případů imunopatologickými mechanismy. V desítkách případů se podařilo jím léčeným ženám přivést na svět zdravé donošené dítě.
2) Příznivé výsledky a výborná snášenlivost systémové enzymoterapie matkou i plodem při léčbě preeklampsie vrhá nové světlo na otázku bezpečnosti používání kombinací proteáz v těhotenství. Podrobné studie akutní i chronické toxicity na pokusných zvířatech neprokázaly závažnější nežádoucí působení na matku ani na plod a bez vedlejších účinků proběhla i popsaná studie prevence a léčby opakovaně potrácejících žen. Lze předpokládat, že i budoucí zkušenosti potvrdí bezpečnost systémové enzymoterapie v průběhu gravidity.