Dysfunkce cévního endotelu a nemoci ledvin

Experimentálně i pozorováním u pacientů bylo zjištěno, že některé příčiny selhání ledvin vedou zároveň ke vzniku endotelové dysfunkce (šok, aminoglykosidy, radiokontrastní látky). Infuze endotelinu – 1 (ET-1) v takovém množství, aby se dosáhlo jeho hladiny, obvyklé při selhání ledvin, měla u zdravých lidí za následek redukci průtoku krve ledvinami asi o 35% a progresivní retenci sodíku. Vysoká citlivost cév ledvin k ET-1 je dána především mechanizmem systémového zvýšení krevního tlaku. Podají-li se blokátory ET-receptorů do 24 hodin po vzniku renální ischémie, lze zabránit akutnímu selhání ledvin. Podobný účinek jako ET-1, má i inhibitor NO-syntázy, tj. enzymu, který syntetizuje NO. Snížená tvorba NO a/nebo zvýšená hladina ET-1 vedou k renální vazokonstrikci. Ač jsou ledviny bohatě zásobovány krví, je pro ně vazokonstrikce škodlivá, a to zejména ve dřeni, v níž nastává rychle tubulární anoxie a akutní renální selhání.
Účinek vazokonstrikčních látek (ET-1, angiotensinu II a tromboxanu), produkovaných endotelem, závisí na zásobení vápníkovými ionty cestou L-typu kalciových kanálů. V experimentu na dobrovolnících se ukázalo, že ochranný efekt na ledviny před poškozením hypertenzí – ischemií měl dlouhodobě účinkující nifedipinový gastrointestinální terapeutický systém (60 mg/d po 5 dní), ale nikoli podání ACE inhibitoru – enalaprilu (20 mg 2x d). V experimentu na krysách se ukázal lepší efekt blokády kalciových iontů než blokáda receptorů pro vazokonstrikční látky, produkované endoteliálními buňkami, pokud šlo o snahu normalizovat vysoký krevní tlak, navozený dlouhodobou inhibicí NO.
Antagonisté kalcia vykazují protektivní efekt proti akutnímu renálnímu selhání, vyvolanému myohemoglobinurií, ischemií nebo cyklosporinem. Také mají ochranný efekt u recipientů transplantované ledviny. Přes snahu o zmírnění ischemie ledviny podchlazením a speciálními roztoky, dochází až u 60% ledvin, získaných z mrtvoly, k reverzibilní akutní tubulární nekróze. Přidání diltiazemu do udržovacího média vedlo k redukci akutního renálního selhání. V randomizované prospektivní studii vykázal nifedipin schopnost redukovat incidenci akutního renálního selhání ze 31% na 10% a významně zvýšit přežití transplantátu u příjemce. Blokáda kalciových kanálů měla blahodárný účinek na funkci ledvin, poškozených radiokontrastními látkami. Dnes jsou již k dispozici i specifické léky, zaměřené na dysfunkci endotelu, a to blokátory receptorů ET.
U pacientů s chronickým selháním ledvin jsou často přítomny rizikové faktory, které interferují s normální ochrannou funkcí endotelu. Jsou to: Zvýšené hladiny ET-1 jako následek snížené clearance. Dislipidémie, znesnadňující aktivitu NO. Hypertenze, která je velmi častá a zhoršuje endotel-dependentní vazodilataci. Látky, které působí jako endogenní inhibitory NO-syntázy, nebo nedostatek L-argininu, který je nezbytný pro tvorbu NO (může chybět při malnutrici). Konečně může jít o hyperhomocysteinémii, spojenou se zhoršenou NO-vazodilatací. Velmi rozšířena je teorie progresivní chronické renální insuficience, založená na představě o rozvoji glomerulokapilární hypertenze.
Kompenzuje-li aferentní arteriola dilatací snížený počet nefronů, zvyšuje se glomerulokapilární tlak a filtrace, ale hrozí tím glomeruloskleróza, a to ještě více u systémově vysokého krevního tlaku. Zde pak pochopitelně ACE inhibitory působí blahodárně snížením intraglomerulárního tlaku na zbrzdění progrese chronického selhání ledvin.
Na chronickém selhání ledvin se účastní pravděpodobně i jiné mechanizmy, vycházející z endoteliální dysfunkce. ET-1 vede k proliferaci a k depozici extracelulárních hmot. Zhoršená aktivita NO vyvolává glomerulární trombózu. In vitro byla prokázána prevence proteinurie a snížení krevního tlaku neselektivními inhibitory ET-receptorů. Z jiných studií vychází poznatek o urychlení glomerulosklerózy při snížené aktivitě NO.
Antagonisté kalcia snižují tlak v arteria afferens. O diltiazemu a verapamilu je zpráva, že jej snižují i v arteria efferens. Prvotní význam má asi účinek na arterii afferentní a tím lze vysvětlit nejednotné výsledky účinku antagonistů kalcia na experimentální proteinurii a glomerulosklerózu. Záleží mj. na tom, zda je přítomen systémově zvýšený krevní tlak a jak se jej podařilo snížit. Zatím není dostatečně prostudován u antagonistů kalcia jiný než hemodynamický mechanizmus účinku, ale lacidipin z II. generace vykázal ochranný efekt proti srdeční hypertrofii, navozené ET-1. Nifedipin snižoval incidenci glomerulosklerózy v experimentu tak jako enalapril, ale byl účinnější v prevenci glomerulární hypertrofie, ač neredukoval glomerulární tlak. Antagonisté kalcia se při brzdění progrese ledvinového onemocnění uplatňují i odklízením radikálů kyslíku. V novějších studiích se potvrdil dobrý efekt dlouhodobě působících dihydropyridinových antagonistů kalcia u léčby chronické progresivní nemoci ledvin.U nediabetických pacientů byl účinný nifedipin jako captopril podle hodnocení creatininové clearence. Z praktického hlediska je důležitý závěr, že pro léčbu chronické insuficience ledvin je vhodná kombinace ACE inhibitorů a kalciových antagonistů.
Podrobnosti v čl.: T. J. Rabelink a H. A. Koomans v Drugs, 1997, 53, Suppl. 1: 11.

dš