Karcinom prsu: screening geneticky rizikových žen

Karcinom prsu je nejčastější formou rakovinného bujení u žen – představuje u nich asi 32% všech maligních nádorů. Riziko, že žena v průběhu života onemocní, je 8,0%, celoživotní riziko, že na tento nádor zemře, je 3,6%. Ačkoli karcinom prsu se u žen před menopauzou vyskytuje méně často, je agresivnější a je v této věkové skupině nejčastější příčinou úmrtí na nádor.

Odhaduje se, že asi 10 až 15% karcinomů prsu má familiární výskyt, přičemž asi jedna třetina těchto případů je vázána na přítomnost mutací genů BRCA1 a BRCA2. U žen s rodinnou anamnézou nádoru, u nichž se Ca prsu objeví před 45. rokem, je incidence BRCA1 mutace zvýšena na 7,2%. Pro rodinného lékaře, který ošetřuje skupinu 1000 žen, tato čísla znamenají, že bude diagnostikovat karcinom prsu jednou za jeden až dva roky a karcinom u geneticky predisponované ženy jednou za dvacet let.

Gen BRCA1, který je lokalizován na chromosomu 17, má vztah k inhibici nádorů. U žen s Ca prsu byly charakteristické mutace BRCA1, predisponující k vzniku karcinomu prsu a ovaria, nalezeny v 0,3% (tj. u jedné z 333 žen), v obecné populaci u 0,12%. Mutace se nejčastěji vyskytují u židovské populace Aškenazi (mutace jednoho z obou genů asi u 1% žen).

Gen BRCA2 je lokalizován na chromosomu 13, a význam jeho mutací je podobný jako u BRCA1.

Mutace BRCA1 a BRCA2 jsou nejčastěji nacházeny u žen, u nichž karcinom vznikl v mladém věku (u 33% onemocnělých do 29. roku života). Naproti tomu u žen s Ca prsu ve věku 70 až 79 let byly mutace nalezeny jen ve 2%. Genetické studie vysoce rizikových rodin ukazují, že mutace obou genů v takových rodinách pravděpodobně podmiňují asi 50% karcinomů prsu a ovaria a jsou také asociovány s vyšším výskytem karcinomů prostaty a tlustého střeva.

Když byly tyto skutečnosti zjištěny, americký panel expertů v r. 1997 vypracoval doporučení, podle kterého by ženy se zjištěnými mutacemi obou genů měly od 18 let pravidelně, 1x měsíčně provádět samovyšetření prsu, a od 25 let by měly být systematicky vyšetřovány klinicky, včetně mamografie. Není ale vůbec jasné, jaký užitek by takový postup přinesl. Panel také posuzoval otázku profylaktické mastektomie a ovariektomie u „geneticky pozitivních“ žen a došel k závěru, že není dost dokladů pro jejich doporučování: jisté je, že mastektomie nedává absolutní záruku, že karcinom nevznikne.

Doporučení panelu ve svém celku proto ponechávají velký prostor pro individuální posuzování situace a rozhodování.

Zatímco v otázce mamografického screeningu u žen vyšších věkových skupin jsou dnes již názory celkem jednotné, genetický screening má stejně vášnivé zastánce jako odpůrce. Diskutuje se především o následujících otázkách:

Jak závažné jsou důvody pro screening, když uvážíme, že mutace BRCA1 nebo BRCA2 genu se v obecné populaci vyskytují pouze asi v 0,2%? Evidentní rizikovou skupinou jsou samozřejmě ženy v populaci Aškenazi Židů (celkem více než 2% mutací).

Co podstatně nového znamená genetický screening v rodinách, u nichž genetickou predispozici k časnému (před 50. rokem věku) vzniku nádoru ukáže již rodinná anamnéza (která se ovšem často nedělá pořádně)? Teoreticky by bylo možné již v mládí (např. v 18 letech věku) identifikovat skutečně ohrožené ženy, které by pak mohly být soustavně sledovány odborným pracovištěm.

Není ovšem žádná záruka, že u jedinců s pozitivním nálezem mutací se karcinom vyvine a při negativním nálezu se nevyvine (a naopak). U žen ve věkové skupině 50-69 let mamografie prokazatelně umožňuje časnou diagnózu nádoru a zachraňuje životy. Ale karcinomy u mladých žen se vyvíjejí podstatně rychleji (doba latence, v které by bylo možné zahájit léčbu, je krátká) a jejich mamografická detekce není snadná. Zatím nejsou žádné informace, které by potvrzovaly užitečnost mamografie u mladých žen.

Jaká je spolehlivost genetického screeningu? I krátká zkušenost ukazuje, že falešně pozitivní i falešně negativní výsledky se vyskytují. Nehledě na technické chyby, nekvalifikované hodnocení výsledků apod., komplikovaná je sama genetická podstata. Existuje více než 200 konkrétních forem (alel) genů BRCA1 a BRCA2, ale jen tři mutace mají podle dnešních znalostí vztah k vzniku karcinomu. Odlišit „rodinné zvláštnosti“ sekvencí od prognosticky významných asi není možné. Navíc se ukazuje, že některé rodiny (mimo Aškenazi Židy), v nichž se dědičně vyskytuje mutovaný gen BRCA2, nemají riziko karcinomu o nic vyšší, než běžná populace. Prognostická hodnota pozitivního výsledku genetického vyšetření proto nemusí být velká.

Do jaké míry je screening přijatelný pro vyšetřované?

Tato otázka má několik aspektů, počínaje cenou vyšetření (v USA asi 2.600 USD plus honoráře konzultujících odborníků). Dalším aspektem jsou společenské důsledky pozitivního výsledku – např. diskrimace při zdravotním pojištění nebo v zaměstnání. A to za situace, kdy význam výsledku nemůže přesně zhodnotit ani lékař, ani pacient.

Zkušenost také potvrzuje, že v řadě případů má vyšetření stresující důsledky – ať už je výsledek jakýkoli (při pozitivním testu obava z nádoru, při negativním pocit viny, že ohroženější jsou jiní členové rodiny aj.). Stres a deprese postihují i ty členy rizikových rodin, kteří vyšetření odmítli. Při studii specificky zaměřené na tuto otázku byla deprese způsobená úvahami o genetickém vyšetření zjišťována i po šesti měsících.

Je při pozitivním výsledku screeningu možné zahájit účinnější prevenci? Jak už bylo řečeno, preventivní význam klinického ani mamografického vyšetřování mladých žen nebyl prokázán (i když při asi 20x vyšší prevalenci karcinomu u žen s mutacemi v BRCA1 a BRCA2 by se dala efektivnost opakované mamografie předpokládat).

Preventivní mastektomii někteří odborníci doporučují, ale je to zákrok mimořádně psychicky i fyzicky zatěžující pacientku, a jeho efektivnost není stoprocentní.

Profylaktické podávání tamoxifenu má svůj význam v obecné populaci, ale jako primární prevence u žen s mutacemi příslušných genů zatím ověřeno nebylo.

Co tedy může pacientce poradit rodinný lékař?

Vůbec nejdůležitější, co může udělat, je podrobná rodinná anamnéza, která je i základem pro jeho doporučení. Když se v rodině vyskytl karcinom prsu u ženy mladší 50 let, když má žena dva přímé příbuzné s karcinomem, když má v příbuzenstvu muže s karcinomem prsu, nebo když se v příbuzenstvu vyskytl karcinom ovaria u žen mladších 50 let, je pravděpodobnost, že pacientka má mutaci genu BRCA1 nebo BRCA2, zvýšená a genetické vyšetření by bylo vhodné. Je ovšem potřeba pacientku poučit o nejistotách a problémech s vyšetřením spojených.

Vedle shora uvedených je např. jednou z velmi citlivých otázek možnost, že genetické vyšetření rodiny odhalí nonpaternitu (zkušenosti amerických genetiků ukazují, že asi 10% dětí má jiného než „úředního“ otce).

Když pacientka s vyšetřením souhlasí, měly by nejdříve být vyšetřeny příbuzné, postižené karcinomem prsu. Pokud by u nich nebyly mutace genů nalezeny, ukazovalo by to, že familiární výskyt není podmíněn geneticky, a genetické vyšetření pacientky by nemělo význam.

Pacientka se zjištěnou mutací genu BRCA1 nebo BRCA2 by měla být zařazena do příslušného výzkumného projektu, v jehož rámci by jí byla dlouhodobě věnována zvýšená péče. Mělo by se také uvážit genetické vyšetření nejblíže příbuzných žen – matky, případně sester a dcer.

Podle: American Family Physician 59:43 a 99, 1 January 1999.