Zpět na výběr čísla
Zpět na Home page


Obsah 5/98

Věda pro praxi

Proč právě imunologie
Integriny ve zdraví a nemoci
Česká neurochirurgie - současné trendy
Buňky kostní dřeně se mohou diferencovat na myocyty
Nebezpečí rakoviny v USA se začíná snižovat
Doxazosin v léčbě benigní hyperplázie prostaty
Epileptické záchvaty vyvolané sledováním televize
Vitiligo

Vnitřní lékařství

Léčba chronické hepatitidy B a C

Farmakoterapie / Farmacie

Hepatitida C a G a jejich léčba interferonem
Inzulín - změna koncentrace!
Budoucnost obchodně nejúspěšnějšího léku
Rekombinantní gonadotropin pro asistovanou reprodukci
Nový přípravek k léčbě kolorektálního karcinomu - irinotecan
K používání aspirinu při sekundární prevenci ICHS je třeba přistupovat individuálně
Poslední kroky k celosvětové eradikaci poliomyelitidy
Souvisí užívání analgetik s výskytem nádorů?
Akné a akneiformní dermatózy
Akné dospělých žen
Topická léčba plakové psoriázy tacalcitolem
Jedinečná selektivní fibrinolytická aktivita stafylokinázy
Dehtové preparáty v dermatologii
Léčba kožních infekcí fluorochinoly
Klinické hodnocení finasteridu
Deprese související s léčbou akné isotretinoinem
Terbinafin na postupu v antifungální léčbě
Ketokonazol v léčbě seboroické dermatitidy a lupovitosti
Deset nejprodávanějších OTC přípravků v SRN v lednu až březnu 1998

Systémová enzymoterapie

Proteolytické enzymy v revmatologii I.
Vakcíny pro léčbu melanomu

Konference - semináře

Na český trh byl uveden Premarin
Demence na postupu?
Tisková konference o virových hapatitidách injekčních narkomanů

IMUNOLOGIE DNES

Imunostimulace I. - Kdy a jak používat bakteriální imunomodulátory
Imunostimulace pomocí autovakcín

Počítače v medicíně

Pragomedica 1998 - za více peněz méně muziky

Soutěže

Nadace JANSSEN-CILAG - soutěž o nejlepší vědeckou práci
Vypsání ceny firmy Novartis v oboru klinická osteologie - metabolická onemocnění skeletu

Inzerce

Řádková inzerce
Odborná literatura fy Triton
Rakovina štítné žlázy - nakladatelství LIBRI

l_med.gif (3046 bytes)

IMUNOLOGIE DNES
Přehledy * Komentáře * Léčebné postupy
Pravidelnou přílohu vede MUDr. Karel Nouza, DrSc.
22. 5. 1998 / MEDICÍNA 5 / V

IMUNOSTIMULACE I.

Pro l3. pracovní imunologickou konferenci, která se konala v roce 1996 v Luhačovicích, bylo zvoleno téma Imunostimulace, vakcinace a alergologické imunomodulační postupy v pohledu klinika i laboratorního pracovníka. Třebaže práce z této konference byly již vytištěny ve formě monografie s plnými citacemi literatury a rozeslány jednak účastníkům konference, jednak do přibližně 100 větších odborných knihoven, pokládáme za správné, aby několik témat důležitých pro širší lékařskou veřejnost bylo v mírně zkrácené formě předloženo čtenářům MEDICÍNY.
Všichni pracovníci v medicíně i biologických vědách vědí, že pozitivní imunomodulace (označovaná jako imunostimulace či imunopotenciace a někdy i imunorestaurace) je v humánní i veterinární medicíně dnes velice často používána, ale její aplikace přináší nemálo úskalí. Uplatňuje se jistě i skutečnost, že preskripce řady imunomodulačních přípravků není omezena na odborníky v klinické imunologii a alergologii.
Málo potěšitelné také je, že imunomodulační postupy se lékaři mnohdy pokoušejí aplikovat i u různých chorobných stavů, kde účelnost této terapie může být velice sporná. Je proto důležité, aby lékaři byli informováni nejenom o současných názorech na účelnost této terapie, ale i o trendech, které směřují k hlubšímu poznání a cílenější (i úspěšnější) terapii v blízké budoucnosti.

Prof. MUDr. Ivo Hána, CSc.


Kdy a jak používat bakteriální imunomodulátory

J. Bystroň, Oddělení alergologie a klinické imunologie, FN Olomouc

V tomto sdělení bych se chtěl věnovat hlavně nejčastějším otázkám, které jsou kladeny v souvislosti s podáváním bakteriálních imunomodulátorů v pediatrické praxi.

1. Které perorální bakteriální imunomodulátory jsou na našem trhu dostupné?

V následující části jsou uvedeny v abecedním pořadí bakteriální imunomodulátory, které jsou u nás registrovány (pro bližší údaje viz Remedia Compendium 1998, str. 580–583). Navíc mohou být používány i individuálně připravené bakteriální autovakcíny nebo stock-vakcíny. Komerční přípravky: BIOSTIM, BRONCHO-VAXOM, IMUDON, IRS 19, LUIVAC, RIBOMUNYL, STAVA, STAVA-NASAL, STAFAL.
Další přípravek OLIMUNOSTIM, byl vyvinut na pracovištích mikrobiologie, imunologie a biotechnologií na Lékařské fakultě v Olomouci a v roce 1992 byl Státním ústavem pro kontrolu léčiv v Praze doporučen k registraci pro hromadnou výrobu. Dosud je však používán pouze regionálně, protože se u nás nenašel výrobce, který by zajistil jeho hromadnou výrobu. Distribuován je v současné době prostřednictvím lékárny Fakultní nemocnice v Olomouci jako magistraliter připravovaný imunomodulátor. Je složen z lyzátů tří bakteriálních kmenů – Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus a Propionibacterium acnes – z kmenů, které se v experimentálních pracích projevily nejvýraznějším vlivem na imunitní systém pokusných zvířat.

2. Jaký je mechanizmus účinku bakteriálních imunomodulátorů?

Všechny bakteriální imunomodulátory se uplatňují tím, že jejich antigeny působí podnětně na imunitní systém v místě aplikace nebo v celém organismu. Preklinické experimentální studie na zvířatech a klinické studie nejsou u všech preparátů stejně početné a podrobné, ale obecně je možno konstatovat, že se shodují v tom, že primárně dochází k aktivaci tkáňových makrofágů 1) buď v podslizničních tkáních nosohltanu a dutiny ústní (u tekutých přípravků – nosních kapek Stava-nasal, Stafal, – spreje IRS 19 nebo tablet rozpouštěných v ústech – Imudon), 2) nebo v lymfatické tkáni Peyerských plátů ve střevě (po aplikaci imunomodulátorů ve formě tablet rozpouštěných až ve střevě – Biostim, Broncho-vaxom, Luivac, Olimunostim, Ribomunyl) nebo v regionálních lymfatických uzlinách (Stava inj.).
V experimentech byl prokázán vliv některých imunomodulátorů na zvýšení produkce IL-1, INF-α, a na aktivaci NK-buněk. Vlivem zvýšené produkce cytokinů aktivovanými makrofágy pak může dojít k stimulaci dalších mechanismů imunitní reakce. Byla např. potvrzena aktivace lymfocytů T (zvýšená cytotoxicita, produkce IL-2 a INF-γ, zvýšená proteosyntéza v mononukleárních buňkách), v některých pracích jsou důkazy i o aktivaci lymfocytů B a zvýšené produkci protilátek.
Do jaké míry je působení lokálních imunomodulátorů skutečně jen lokální a neuplatňuje se i systémový vliv, není dostatečně prokázáno, ale z dosavadní vlastní praxe mohu říci, že počet nežádoucích celkových účinků (aktivace latentních ložisek, artralgie apod.) je u preparátů aplikovaných na sliznice úst a nosohltanu nepoměrně nižší než u imunomodulátorů, které se uplatňují působením na lymfatickou tkáň střeva. V důsledku toho, že tento způsob podávání zřejmě působí na imunitní systém systémově, dochází k aktivaci nespecifických imunitních mechanismů (aktivaci NK-buněk, makrofágů a fagocytózy, zvýšení produkce sekrečního IgA ) i k projevům zvýšené specifické imunitní reaktivity (k stoupnutí specifické cytotoxicity a k vyšší produkci specifických protilátek).

3. U kterých indikací jsou perorální bakteriální imunomodulátory vhodné?

U všech uvedených imunomodulátorů jsou hlavní indikací recidivující a chronické záněty dýchacích cest. Patří sem rinitidy, rinofaryngitidy, sinusitidy, tonzilitidy, otitidy, laryngitidy a tracheobronchitidy. Podávání imunomodulátorů u bronchiálního astmatu je spojeno s jistým rizikem zhoršení základního onemocnění, takže by mělo být rezervováno pouze specialistům.Vzhledem k tomu, že se bakteriální imunomodulátory uplatňují především stimulací nespecifických imunitních mechanismů, není až tak velký rozdíl mezi tím, zda mají původci recidivujících či chronických infekcí bakteriální či virovou povahu.
Solidní efekt celkově působících imunomodulátorů je pozorován i u recidivujících a chronických infekcí kůže, kostí a měkkých tkání, kde neúspěch je vesměs spojován s obecnými nepříznivými faktory hojení (špatné prokrvení oblasti patologického procesu pro značnou devastaci okolních tkání, primární imunodeficity, nekompenzované metabolické poruchy jako diabetes mellitus apod.). U recidivujících infekcí systémů zažívacího, močového, pohlavního či nervového je podávání perorálních bakteriálních imunomodulátorů kontroverzní.

4. Kdy může léčbu imunomodulátory indikovat praktický lékař či pediatr a kdy je nutno konzultovat se specialistou?

K imunomodulační léčbě nejsou indikovány sporadické a standardně probíhající infekce dýchacích cest. Indikujeme ji až u recidivujících či protrahovaně nebo těžce probíhajících infekcí. Jestliže k těmto stavům dochází především v horních či středních dýchacích cestách u dosud zdravého dítěte nejevícího známky primárního imunodeficitu, může se pokusit ovlivnit situaci podáním imunomodulátoru praktický lékař nebo pediatr. V každém případě by však měl vyloučit veškeré příčiny, které k recidivám infekcí vedou. Především by se měl pokusit o identifikaci etiologického agens v iniciálním stavu infekce (bakteriologickým a virologickým vyšetřením) a zahájit cílenou příčinnou léčbu. Rovněž by měl dbát na řádnou rekonvalescenci po proběhlé infekci a nedovolit předčasné zařazení do dětského kolektivu ani nepřiměřenou fyzickou námahu či náročný denní režim rekonvalescenta. Neměl by rovněž přehlížet epidemiologickou situaci v rodině a měl by vědět o jejích sociálních podmínkách. Pokud bude přesvědčen, že všechny tyto aspekty posoudil a udělal vše pro jejich vyřešení, a přesto se výsledek nedostavil, může indikovat imunomodulační léčbu.
Pokud se infekce objevují ve větší frekvenci již od narození, dochází ke špatnému hojení běžných oděrek a ran, objevují se celkové reakce po očkování, běžné infekce mají pravidelně velmi těžký průběh nebo pokud recidivující infekce zhoršují jiné základní onemocnění (epilepsie,diabetes mellitus, asthma bronchiale apod.), pak je plně indikováno imunologické vyšetření a další imunomodulační léčba by měla probíhat pod dohledem specialisty alergologa-imunologa.

5. Který z dostupných imunomodulátorů použít?

Při dodržení výše zmíněných doporučení je velmi výhodné začít s imunomodulátory, které mají pouze lokální vliv na slizniční imunitu (Imudon, IRS 19, Stava-nasal, Stafal susp.). Přestože nemůžeme zcela vyloučit i možnost celkového působení těchto preparátů, vedlejší reakce celkového charakteru jsou u nich minimální. Při přetrvávání stafylokokové infekce bez příměsí jiných bakteriálních kmenů můžeme s výhodou použít jednosložkových Stava-nasal či Stafalu, a naopak při pestřejších bakteriologických nálezech použijeme Imudon či IRS 19. Nemusí to však být pravidlem, protože i Stava či Stafal se mohou uplatnit nespecificky imunomodulačně a Imudon s I.R.S 19 vedle svého nespecifického imunomodulačního účinku může vyvolávat specifickou imunitní odpověď.
Zde je nutno spíše posoudit, jak bude lék pacientem přijat. U dítěte, které dosud neumí v ústech rozpouštět ani bonbóny, nepoužijeme Imudon, a u dítěte, které si nechce nechat ani od rodičů kápnout do nosu, nebudeme používat IRS 19 nebo kapkové preparáty. U chronických tonzilitid naopak můžeme při dobré spolupráci pacienta s výhodou využít aplikace spreje IRS 19 přímo na tonzily. Přestože se uvedené lokální imunomodulátory uplatňují zřejmě v celém slizničním systému horních dýchacích cest, je vhodné u potíží v nosních dutinách upřednostnit preparáty aplikované intranazálně, kdežto u onemocnění v dutině ústní a nosohltanu preparáty s přímým působením v dutině ústní a nosohltanu.
Pouze když neuspějeme s lokálními slizničními imunomodulátory, zvažujeme podání systémově působících imunomodulátorů samostatně nebo v kombinaci se slizničními. Výběr celkově působícího imunomodulátoru je spojen se stejnými problémy, jaké jsme uvedli u předchozí skupiny. Pokud odhlédneme od ceny přípravku a úrovně jejich hrazení zdravotními pojišťovnami, pak pro nespecifickou imunostimulaci použijeme nejraději Biostim nebo Olimunostim. Tam, kde chceme výrazněji ovlivnit specifickou imunitu proti určitému bakteriálnímu kmenu, můžeme použít Ribomunyl, Broncho-vaxom nebo Luivac.
Jako příklad mohu uvést dobrou zkušenost s preventivním podáváním Ribomunylu u recidivujícího erysipelu a recidivujících hordeol. U těchto typických streptokokových, resp. stafylokokových infekcí jsem ovšem tuto zkušenost udělal u dospělých pacientů. Nejednalo se o kontrolovanou studii, ale předchozí podávání Broncho-vaxomu, Olimunostimu či Polystafany nebylo účinné.
Většina alergologů-imunologů ovšem nasazuje bakteriální imunomodulátory spíše podle vlastní intuice a vlastních zkušeností, což nasvědčuje tomu, že podstatný rozdíl mezi nimi zřejmě není. U jednotlivých pacientů se však může projevit individuální reaktivita, a proto je možné, že jestliže pacient špatně toleruje jeden imunomodulátor, neznamená to, že nebude dobře snášet jiný.

6. Kdy začít s imunomodulační léčbou?

Obecně je možno doporučit, aby léčba byla zahájena v případě, že u pacienta došlo v krátkém časovém období (čtvrtletí) už ke třetí infekci dýchacích cest, a přes dodržení lege artis postupu léčby nedošlo k úpravě zdravotního stavu.
U některých preparátů je doporučováno podávání už v průběhu akutní infekce, nepokládám to však za správné. Bakteriální imunomodulátor totiž působí na imunitní systém podobně jako infekce. Jinými slovy je možno říci, že infekce sama je mohutným imunostimulačním podnětem a podání dalšího antigenního podnětu (ve formě imunomodulátoru) nemusí vést k další stimulaci imunity, ale naopak k jejímu přetížení a útlumu. Z těchto důvodů myslím, že je vhodné zahajovat imunomodulační léčbu až po zvládnutí akutních projevů infekce, v období rekonvalescence, nebo až po ukončení rekonvalescence k prevenci dalších exacerbací infekce.V případě výskytu akutní infekce v průběhu léčby podávání imunomodulátorů dočasně přerušujeme, zaměříme se na zvládnutí aktuálního stavu, a v imunomodulaci pokračujeme znovu až v průběhu rekonvalescence či po skončení.

7. Jaké dávkování použít a jak dlouho imunomodulační léčbu ponechat?

Dávkování začínáme vždy dle doporučení výrobce a upravujeme je pouze tehdy, jeli působek pacienty špatně tolerován. Dávkovací schémata některých imunomodulátorů zahrnují 10–30ti denní léčebné kúry (Broncho-vaxom, Luivac). Během této doby se ovšem mohou objevit nežádoucí účinky ve formě zvýraznění otoku či bolestí v místě infekce (tonzily, paranazální sinusy, sliznice nosohltanu), které pacient negativně vnímá. Pokud jsou tyto projevy mírné, nejsou důvodem k měnění doporučených schémat. Obtěžují-li pacienta výrazně, je někdy výhodné zkrátit léčebné kúry a prokládat je 1–4týdenními pauzami (taková schémata jsou běžná u Biostimu, Olimunostimu a Ribomunylu).
Efekt imunomodulační léčby nemůžeme čekat ihned, či v krátké době (v časném období se může uplatnit jen akutní nespecifický efekt). První výsledky imunomodulační léčby lze očekávat až za 3–6 měsíců (poté, co dojde k aktivaci specifických mechanismů). Je proto zcela neopodstatněné prohlásit imunomodulátor za neúčinný, když dítě za 2 nebo 3 týdny od zahájení jeho podávání onemocní, a zahájit léčbu jiným imunomodulátorem. U systémově působících imunomodulátorů jsou ostatně léčebné kúry většinou plánovány na 3–6 měsíců.
U slizničních imunomodulátorů po počátečních vyšších dávkách, které ponecháváme maximálně 5–10 dnů, další dávky redukujeme. Tato redukce je individuální, nejlépe se osvědčuje postupné snižování dávek. Imudon a IRS 19 tak snižujeme na 3, 2 i 1 dávku denně, eventuálně vkládáme 1–3denní pauzy; lze i zvolit systém, ve kterém se střídají týdenní léčebné kúry s týdenními pauzami. U slizničních imunomodulátorů (Imudon, IRS19) musíme také dbát na to, aby imunomodulátor po aplikaci co nejdéle na sliznici zůstal, tzn. podávat jej až po jídle či po dokončení hygieny dutiny ústní, abychom jídlem či tekutinami nezrušili jeho účinek. Při udržovací léčbě jsou nejužitečnější a nejúčinnější dávky podané před spaním, které pak mohou působit celou noc.
Pokud po 3–6ti měsíční léčbě nedošlo ke zlepšení zdravotního stavu, je plně indikováno imunologické vyšetření ve specializované alergo-imunologické ambulanci.
Většina recidivujících infekcí je vázána na sezónní období podzim-jaro. V takovém případě zahajujeme preventivní imunomodulační léčbu již koncem srpna či začátkem září, aby největší imunomodulační účinek, který lze předpokládat po 2–3 měsíční léčbě, byl načasován na nejkritičtější období, které většinou začíná koncem října. Udržovacími dávkami (viz výše) pak překleneme zimní období a jarní období až do konce května, kdy můžeme léčbu přerušit. U dětí, u nichž byla léčba úspěšná a u nichž nebyla zjištěna žádná porucha obranyschopnosti, není potřeba imunomodulační léčbu opakovat. Naopak u imunodeficitních či rizikových pacientů provádíme imunomodulaci opakovaně. Léčba těchto dětí by však měla být vedena v odborné alergo-imunologické ambulanci.

8. Je možno podávat s imunomodulátory zároveň antibiotika?

Podávání antibiotik není v průběhu imunomodulace v žádném případě kontraindikováno, k imunomodulační léčbě jsme ovšem často přistoupili právě proto, abychom se opakované antibiotické léčbě vyhnuli. Stále je vhodné opakovat, že léčbu antibiotiky je třeba provádět ve správných indikacích, vyžaduje-li to nezbytně aktuální stav pacienta, a po zahájení ji provádět přísně lege artis, tzn. pouze při potvrzení bakteriálního původu onemocnění a po určení citlivosti kauzálního agens. Většina infekcí dýchacích cest je ostatně způsobena virovou infekcí, kde antibiotika nepředstavují příčinnou léčbou a měla by být rezervována pro bakteriální komplikace.
Pokud to není plně indikováno, nezahajujeme antibiotickou léčbu hned první den infekce (často se setkáváme s nasazením antibiotika proto, že: “včera večer mělo dítě teplotu a začalo jej bolet v krku a dnes sice teplotu nemá, ale hrdlo je zarudlé a prosáklé“). Je potřeba si uvědomit, že první dny po infekci jsou nejdůležitější pro rozvoj přirozených imunitních protiinfekčních reakcí, a pokud nasadíme antibiotikum zbytečně brzy, bráníme v rozvoji těchto obranných dějů, které by mnohdy byly schopny samy infekci zvládnout. Až když je zřejmé, že organizmus sám není schopen infekci zvládnout, je potřeba mu cílenou léčbou pomoci.

9. Je vhodné upřednostnit imunomodulační léčbu před adenotomií či tonzilektomií?

Imunomodulace, adenotomie a tonzilektomie nejsou metody volby, které se mohou alternativně zastupovat či vzájemně nahrazovat. Všechny mají své absolutní indikace, o nichž zřejmě není sporu. Ke sporu dochází u indikací relativních, a k těm patří i recidivující či chronické infekce dýchacích cest. Adenoidní tkáň má svůj fyziologický význam: jsou v ní např. lokalizovány plazmatické buňky produkující sekreční IgA, jenž je významnou součásti ochrany slizničních povrchů, a specifické protilátky. Hypertrofie adenoidních tkání v oblasti nosohltanu není příčinou recidivujících infekcí, ale jejich důsledkem. Proto se musíme v první řadě pokusit o potlačení původců potíží (o cílenou protibakteriální či protivirovou léčbu) a teprve následně provádět imunomodulační léčbu.
Pouze v případě, že tyto postupy selžou a adenoidní tkáň je zcela zřejmým zdrojem infekce nebo svou velikostí působí jako mechanická překážka (vyvolávající zhoršení sluchu, dýchací potíže či špatnou výslovnost), je indikováno její chirurgické odstranění. Je ovšem na místě obezřetnost: pokud se jedná o pacienty s deficitem tvorby IgA, je nutno zvážit, zda nebude výhodnější odstranit tkáň jen částečně. Rovněž je potřeba si uvědomit, že ani úspěšná protiinfekční a imunomodulační léčba, která vedla k likvidaci infekčního ložiska, nezpůsobí ihned zmenšení hypertrofované adenoidní tkáně. K tomu sice dochází spontánně, ale velmi pomalu (řádově v průběhu měsíců až let). Pouhé zvětšení patrové nebo nosohltanové mandle při jinak dobrém zdravotním stavu není navíc indikací k adenotomii či tonzilektomii. Na všechny tyto okolnosti je nutno myslet především v předškolním věku, kdy bývají hlavně adenotomie prováděny zbytečně brzy a dokonce i opakovaně, aniž by byly vyčerpány ostatní nechirurgické léčebné možnosti.

10. Poznámky na závěr.

Bakteriální imunomodulátory jsou látky komplexní povahy a s výjimkou Biostimu nejsou přesně známy jejich účinné součásti. Proto i jejich účinek na imunitní systém může být rozmanitý a individuálně rozdílný. V různých fázích infekčního a zánětlivého procesu se mohou uplatnit jak stimulačně, tak i tlumivě, a proto je potřeba si před jejich nasazením ozřejmit aktuální stav imunitního systému pacienta. Pokud si lékař není jist, do jakého imunologického terénu podávaným imunomodulátorem zasahuje, nemůže spolehlivě odhadnout výsledek léčby. Jindy zjistí, že imunomodulátor nejen nesplňuje léčebné předpoklady, ale dokonce vyvolává nežádoucí účinky. Ve všech těchto situacích je vhodné odeslat pacienta na vyšetření a případnou léčbu do specializovaného alergo-imunologického pracoviště.
O působení bakteriálních imunomodulátorů není zdaleka ještě všechno známo, stále se např. diskutuje o možnosti využívat je i u autoimunitních onemocnění a u zhoubných nádorů. To, že se jim dostává širokého použití, může být přínosné pro jejich další poznávání, na druhé straně však skrývá nebezpečí nekvalifikovaného podávání. Z těchto důvodů by bylo dobré, aby se lékaři, kteří s nimi pracují, podělili s ostatními o své pozitivní i negativní zkušenosti. V naší odborné literatuře existuje zatím jen nemnoho sdělení na toto nesporně důležité téma (větší aktivitu můžeme zaznamenat u našich slovenských kolegů). Pokud mé sdělení vyvolá diskusi na téma imunomodulátorů, pak splnilo svůj účel a jsem přesvědčen, že redakce MEDICÍNY poskytne pro tuto diskusi ráda prostor.