Zpět na výběr čísla
Zpět na Home page


Obsah 7/98

Odborné aktuality

Výchova k péči o své zdraví, viděná anglickýma očima
Výskyt pohlavních chorob – statistika contra realita
Z trhu je stahován mibefradil a bromfenac
Pro-oxidační účinky vitaminu C
Kouřením proti rakovině prsu?
Praktický slovník medicíny

Diabetes mellitus

Klinické hodnocení perorálních antidiabetik

Kardiologie

Pokus o novou klasifikaci antagonistů kalcia
První klinická studie s antagonistou angiotenzinu II
Prevence ICHS- doporučené postupy nejsou důsledně dodržovány
PROCAM- markery rizika koronární choroby
Katetrizační ablace – účinná léčba srdečních arytmií

Farmakoterapie / Farmacie

Sociální příčiny předčasných úmrtí
Terapie inkontinence moči u žen
Smrtelné intoxikace paracetamolem
K reinfekcím Helicobacter pylori po úspěšné eradikaci nedochází?
Antiestrogeny v léčbě neplodnosti
Indikace pro antagonisty H2-receptorů (AH2R)
Léková terapie akutního vzplanutí chronické pankreatitidy
Chronobiologie, chronopatologie, chronoterapie
Nový lék specifický pro chřipku - zanamivir
Deset nejprodávanějších OTC přípravků v SRN v 1. pololetí 1998

Klinické zkušenosti

Zvládnutí těžké hypoglykémie glukagonem
Česká neurochirurgie – III. Traumatologie v neurochirurgii
Reanimace obličeje – klady a zápory nových postupů

Systémová enzymoterapie

Systémová enzymoterapia a jej vplyv na funkciu imunitného systému

Gynekologie

Záněty dělohy a adnex

Konference - semináře

Evropskému kongresu o epileptologii dominovala genetika
Menopauza a kvalita života

IMUNOLOGIE DNES

Zkušenosti s desetiletým používáním přenosového faktoru (Immodin Sevac) v terapii
Interakce mezi virem herpesu a imunitou
Jedlé vakcíny
Geografické rozdíly v prevalenci atopií
Vakcíny proti lymské horečce
Buďme vděčni za každého mikroba
Transkutánní imunizace na obzoru?
Polemika

Počítače v medicíně

Windows 98: po krůčcích vpřed

Inzerce

Risperidon- analýza prvních tří let používání v běžné klinické praxi
nabídka odborné literatury
ŘÁDKOVÁ INZERCE
Rakovina štítné žlázy
Intrauterinní systém Mirena® uvolňující levonorgestrel – nová kontracepční metoda s výhledem do 21. století

l_med.gif (3046 bytes)

DIABETES MELLITUS / 19. 8. 1998 / STRANA 8 / MEDICÍNA 7 / V

Klinické hodnocení perorálních antidiabetik

PAD se mohou podávat pouze diabetikům se zachovalou sekrecí inzulinu, tedy při NIDDM. S výjimkou akarbózy, která se nevstřebává, nejsou vhodná u těhotných diabetiček.

Diabetes mellitus 2. typu (non-inzulin-dependentní diabetes, NIDDM) je heterogenní skupina chorobných stavů, podmíněných genetickými a zevními faktory, při nichž je hyperglykémie důsledkem poruch sekrece inzulinu a poruch jeho působení. Pokud ke kompenzaci hyperglykémie nestačí dieta a fyzická aktivita, je na místě použití PAD, které zlepšují glukózovou homeostázu několika různými způsoby: deriváty sulfonylmočoviny v zásadě stimulují sekreci inzulinu, biguanidy (metformin) zlepšují využití glukózy v periferii a snižují její tvorbu v játrech, inhibitory alfa-glukozidázy (akarbóza) zpomalují vstřebávání karbohydrátů ze střeva a thiazolidinediony (troglitazon) zvyšují působení inzulinu na metabolizmus glukózy a lipidů.

S rozšířením spektra PAD samozřejmě vzniká i otázka volby přípravku optimálního pro zahájení léčby daného pacienta a otázka dalšího kroku, když se léčba stane neúčinnou. Lékař musí při rozhodování brát v úvahu jednak stav pacienta a choroby (úroveň hyperglykémie, tělesná hmotnost, věk, funkčnost ledvin atd.), jednak farmakologické vlastnosti přípravku – mechanizmus účinku, bezpečnost, vedlejší účinky. V pokročilejších fázích choroby pak znalosti farmakologie PAD pomáhají při úvaze o nejvhodnější kombinaci léků.

Deriváty sulfonylmočoviny jsou nejstarší a při NIDDM nejšířeji používanou skupinou PAD. Jsou považovány za vhodné pro zahájení medikamentózní léčby, protože většina pacientů s NIDDM má relativní deficit inzulinu. Úloha deficitu inzulinu při rozvoji choroby se považuje za základní, takže léčba, směřující k stimulaci beta-buněk pankreatických ostrůvků, se zdá nejúčelnější. Zkušenosti ale ukazují, že uspokojivé úpravy glykémie je dosahováno jen asi u 60–70% léčených. Zejména u pacientů s vysokou hladinou glukózy v krvi na lačno a s velkou nadváhou nebývá efekt léčby dostatečný. U dalších asi 10% pacientů dochází k ztrátě účinnosti léčby při delším podávání sulfonylmočoviny. To je hypoteticky vysvětlováno tím, že působením SM dojde k vyčerpání beta-buněk ostrůvků. Ale tento názor není přijímán obecně.

Přes dlouholeté klinické zkušenosti s deriváty SM a nesporné úspěchy ve smyslu zlepšení kontroly glykémie také dosud není jasné, zda léčba ovlivňuje i celkový průběh choroby.

Hlavním nežádoucím účinkem je hypoglykémie, která vzniká zejména u starších pacientů, častěji při užívání chlorpropamidu a glibenklamidu (je to ale obecné riziko všech derivátů SM). Hypoglykemické příhody zpravidla vznikají u pacientů s mírným až středně těžkým diabetem, kteří již při zahájení léčby dostali vysoké dávky SM, nebo u nichž byly dávky příliš rychle zvyšovány. U léčených pacientů také obvykle dochází k značným váhovým přírůstkům.

V současné době se dává přednost přípravkům „druhé generace„ (glibenklamid, glipizid, gliklazid, gliquidon, glimepirid). Glipizid a glimepirid se užívají jednou denně, což zvyšuje compliance pacientů. Gliquidon není vylučován ledvinami a může být podáván i pacientům s mírnou poruchou renální funkce, u nichž je zcela nevhodný glibenklamid.

Metformin je po stažení buforminu a phenforminu (u nichž je vysoké riziko laktátové acidózy) jediným představitelem skupiny biguanidů. Nestimuluje sekreci inzulinu, ale zvyšuje účinnost metabolizmu glukózy (inzulinového i neinzulinového). Přesný mechanizmus účinku zatím zůstává neobjasněn.

Inzulinová rezistence je klíčovým příznakem NIDDM, zejména při současné obezitě, a zvýšení citlivosti k inzulinu proto patří k hlavním cílům léčby. Metformin se považuje za vhodný k zahájení medikamentózní léčby u obézních pacientů. Britská studie UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) ukazuje, že účinnost léčby metforminem je u nově diagnostikovaných obézních diabetiků stejná jako léčby deriváty SM nebo inzulinem. Metformin také příznivě ovlivňuje další poruchy spojené s inzulinovou rezistencí (zvýšená hladina triacylglycerolu a snížená HDL cholesterolu, vysoká hladina inhibitoru aktivátoru plazminogenu, PAI-1), které bývají u obézních osob, diabetiků i nediabetiků.

Metformin je tradičně považován za lék pro obézní diabetiky, ale novější klinické poznatky ukazují, že může být stejně vhodný i pro pacienty bez nadváhy.

Léčba je zahajována nízkými dávkami, které se postupně zvyšují. U některých pacientů nicméně vznikají zažívací potíže, pro které je třeba lék vysadit. Na druhé straně, metformin nevyvolává přírůstek tělesné hmotnosti, snižuje spíše než zvyšuje plazmatickou hladinu inzulinu a jen zřídka působí zjevnou hypoglykémii. Je však třeba přísně dodržovat kontraindikace, ke kterým patří snížená funkce ledvin, onemocnění jater, srdeční nebo respirační selhání a alkoholizmus.

Inhibitory alfa-glukozidázy (akarbóza). Základním mechanizmem účinku je inhibice alfa-glukozidázových enzymů tenkého střeva, které štěpí nevstřebatelné komplexní karbohydráty na vstřebatelné monosacharidy. Důsledkem toho je oddálený a zpomalený postprandiální vzestup glukózy v krvi, a tím i plazmatické hladiny inzulinu.

Klinické studie potvrdily, že akarbóza napomáhá zlepšenému udržování glukózové hladiny u pacientů s NIDDM, léčených dietou, perorálními antidiabetiky a inzulinem. Dobré úrovně glykovaného hemoglobinu je dosahováno, aniž by došlo k zvýšení tělesné hmotnosti, v řadě případů byl naopak pozorován její pokles.

Monoterapie akarbózou se považuje za vhodnou pouze u pacientů s NIDDM s jen mírnou hyperglykémií na lačno a poměrně velkými postprandiálními výkyvy v jejích hodnotách.

Akarbóza není vstřebávána, takže se nepředpokládají ani žádné celkové NÚL. V důsledku osmotických vlivů a zvýšené bakteriální fermentace karbohydrátů ve střevě však dochází k bolestem břicha, meteorizmu, řidší stolici nebo průjmu. Většina nežádoucích účinků závisí na dávce a je přechodná. Proto má být i akarbóza zpočátku podávána v jen velmi malých dávkách, které jsou postupně opatrně zvyšovány.

Thiazolidinediony (troglitazon) představují novou skupinu léčiv (insulin sensitizers), která zvyšují působení inzulinu a tím zlepšují využívání glukózy v periferních tkáních. Hlavním mechanizmem pravděpodobně je stimulace neoxidativního glukózového metabolizmu ve svalech a potlačení glukoneogeneze v játrech.

Klinická pozorování potvrzují, že troglitazon zlepšuje inzulinovou rezistenci a glukózovou toleranci u obézních pacientů, aniž by vyvolával hypoglykémii a přírůstek tělesné hmotnosti. Současně je upravována i dyslipidémie a snižována arteriální hypertenze.

Asi 20–30% pacientů s NIDDM na troglitazon neodpovídá, když byl použit k monoterapii nebo k doplnění nedostatečně účinné terapie deriváty SM. Zatím nebyla nalezena žádná metabolická zvláštnost, která by umožnila takové jedince předem identifikovat.

Troglitazon je nový přípravek, který nebyl zařazen do současných doporučení k léčbě NIDDM v Evropě ani v USA. Jeho léčebný profil je stejný jako metforminu, ale na rozdíl od něj troglitazon nepůsobí zažívací potíže. Může být užíván i pacienty vyšších věkových skupin a pacienty s renální insuficiencí (bez rizika vyvolání laktátové acidózy).

Pozn.: Jak jsme v Medicíně nedávno informovali, od začátku r. 1997 bylo v USA hlášeno 35 případů poškození jater v souvislosti s léčbou troglitazonem, a americká FDA uložila výrobci, aby v příbalovém letáku doplnil údaj o tom, že přípravek způsobil jedno úmrtí a jedno ireverzibilní poškození jater (byla nutná transplantace jater), a aby lékaři byli informováni o nezbytném sledování hladin jaterních enzymů u léčených pacientů (při zvýšení hladin je třeba lék okamžitě vysadit: viz Medicína č. 2/1998, str. 7). V této souvislosti je však třeba poznamenat, že troglitazon byl od uvedení na trh podán nejméně 800 tisícům pacientům v USA a Japonsku, a že dokumentace všech hlášených nežádoucích účinků nebyla zdaleka tak kompletní, aby jednoznačně vyloučila úlohu jiných faktorů.

Celkově hodnoceno se léčebná účinnost jednotlivých PAD zásadně neliší (za předpokladu výběru přípravku nejlépe odpovídajícho stavu pacienta). Většina klinických studií ale sledovala pouze krátkodobé efekty, spolehlivých údajů o dlouhodobé účinnosti léčby je málo a nestačí k učinění definitivního závěru o tom, zda (optimální) léčba podstatně zpomalí nebo dokonce zabrzdí progresi onemocnění a zabrání vzniku pozdních komplikací. Na tyto otázky by měla odpovědět již zmíněná britská studie UKPD, jejíž výsledky by měly být známy v r. 2000.

Kombinovaná léčba: Existence čtyř typů PAD s různými mechanizmy účinku umožňuje jejich nasazování postupně, případně je kombinovat.

Nejčastější kombinací je sulfonylmočovina+metformin. Obě léčiva přitom mají aditivní antihyperglykemický efekt, aniž by byly zvýšeny nežádoucí účinky. Podobně účinná je i kombinace sulfonylmočoviny s akarbózou. Někdy se doporučuje kombinovaná léčba troglitazonem a akarbózou, která je ovšem viditelně dražší. Klinicky úspěšná byla i kombinace akarbóza+metformin, i když akarbóza snižuje biologickou dostupnost metforminu asi o 35%. Ve velké dvojitě slepé, randomizované, placebem kontrolované japonské studii byla prokázána účinnost léčby troglitazonem a sulfonylmočovinou na souboru pacientů s NIDDM, u nichž samotná SM účinná nebyla.

Samostatnou otázkou je kombinovaná léčba inzulinem a PAD (viz i Medicína č. 1/1998, str. 20).

Starší pacienti s NIDDM: S věkem stoupá prevalence NIDDM i vážných nežádoucích účinků léčby perorálními antidiabetiky. Pro samotnou léčbu platí v zásadě stejná pravidla jako pro NIDDM v jiných věkových skupinách, ale pacientům je třeba věnovat zvýšenou pozornost.

Nejčastějším závažným nežádoucím účinkem léčby deriváty SM je hypoglykémie, ke které u starých pacientů dochází častěji a která může vést ke vzniku trvalých neurologických poruch, případně s fatálním koncem. Když už jsou deriváty SM starým lidem předepisovány, je třeba začít léčbu velmi malými dávkami a zvyšovat je velmi opatrně. Nejvíce a nejzávažnějších hypoglykemických příhod bylo zaznamenáno po užívání glibenklamidu, kterému je záhodno se u této skupiny pacientů vyhnout.

Protože u nejstarších pacientů bylo zaznamenáno i nejvíce případů laktátové acidózy, metformin není doporučován pro pacienty starší 65–70 let. Když už lékař považuje jeho aplikaci za nezbytnou, je třeba provést celkové vyšetření pacienta a ověřit, že má normální funkce jater a ledvin a nemá vážné příznaky kardiovaskulární nebo plicní choroby. Funkce ledvin pak musí být sledována opakovaně. Když je zjištěno její poškození, musí být metformin vysazen. Podávání metforminu musí být zastaveno také v těch případech, když pacient dostává jakýkoli nefrotoxický lék, má podstoupit funkční vyšetření ledvin nebo má akutní infekci. Jsouli zachovávána tato opatření, riziko laktátové acidózy je i u starých pacientů velmi malé.

Informací o účinnosti léčby starých pacientů akarbózou je velmi málo. Nicméně jí někteří dávají u pacientů s mírnou hyperglykémií přednost jako léku první volby před deriváty SM nebo metforminem. Pokud jde o troglitazon, v dosud provedených klinických studiích byl pacienty nejvyšších věkových skupin snášen stejně dobře jako mladšími.

Aktuálním hodnocením léčby NIDDM perorálními antidiabetiky se zabývá A. J. Scheen a P. J. Lafébvre v časopisu DRUGS 55:225,1998.

f