Interleukin 5: nový potenciální cíl specifické léčby řady chorob

Interleukin 5 (IL-5) je cytokin, který hraje hlavní úlohu při zrání, aktivaci, degranulaci a přežívání eozinofilních granulocytů (brání jejich apoptóze). Gen pro IL-5 je u člověka lokalizován na chromosomu 5 (u myši na chromosomu 11) a je součástí skupiny genů kódujících IL-3, IL-4 a GM-CSF.

IL-5 je tvořen hlavně subpopulací Th2 pomahačských lymfocytů, ale také některými dalšími buňkami, především žírnými (mastocyty). Autokrinní tvorba IL-5 eozinofily v místě zánětu přispívá k mobilizaci a aktivaci dalších eozinofilních buněk a je pravděpodobně významným faktorem, umožňujícím vznik a udržování chronického zánětu.

Receptor pro IL-5 je za normálních okolností exprimován jen některými primárně myeloidními buňkami - eozinofily a bazofily, nikoli neutrofily a monocyty. Jeho distribuce v jiných buňkách organizmu zatím není přesně známa. Skládá se ze dvou jednotek, z nichž jedna je součástí receptorů pro IL-3 a GM-CSF, druhá je specifická pro IL-5.

K sekreci IL-5 dochází po stimulaci interleukinem 2 (IL-2), lipopolysacharidem, histaminem a některými dalšími látkami. Na druhé straně, je řada klinicky významných faktorů, které jeho sekreci inhibují. Tak se např. u astmatiků uplatňuje IL-12, při atopické dermatitidě interferon alfa nebo gama. Jako antagonista IL-5 působí TGFbeta, který jednak brzdí diferenciaci eozinofilů, jednak ruší anti-apoptické účinky IL-5 na eozinofily.

K infiltraci zánětlivého ložiska eozinofilními granulocyty dochází nezávisle na jiných prozánětlivých buňkách - řídícím faktorem je při tom právě IL-5. Vedle toho IL-5 ovlivňuje i bazofily, zvyšuje tvorbu histaminu a leukotrienů. U myší bylo také zjištěno, že IL-5 zvyšuje tvorbu IgG1 a IgE B lymfocyty, stimulovanými IL-4. Sekrece IL-5 mastocyty v počátečních fázích alergického onemocnění pravděpodobně způsobuje infiltraci tkáně eozinofily a vznik alergického zánětu.

IL-5 se významně uplatňuje u řady chorob. Je obecně přijímáno, že u parazitárních infekcí je aktivace eozinofilů s cytotoxickými účinky na parazity významným prvkem specifické imunity. Řada studií potvrdila, že schopnost vytvořit protektivní imunitu koreluje se schopností daného jedince odpovídat na antigenní podnět tvorbou IL-2 a IL5. Podrobnější studium (pokusy na myších, při nichž byla aktivita IL-5 blokována specifickou anti-IL-5 monoklonální protilátkou) ale ukázalo, že tento mechanizmus se uplatňuje jen v imunitní odpovědi na některé parazity - např. Onchocerca volvulus, Angiostrongylus cantonensisnebo Strongyloides venezuelensis. Naproti tomu u infekce vyvolané Schistosoma mansoni, S. japonicum, Trichinella spiralisa některými dalšími parazity uvedený zásah patologický proces nijak neovlivnil. Úloha eozinofilů v imunitě proti parazitárním nákazám tedy zřejmě není tak obecná, jak se zpravidla předpokládá.

Úspěšnost léčby experimentálních i některých lidských malignit interleukinem 2 nepřímo svědčí pro uplatnění IL-5 a eozinofilů v obraně proti nádorům. U pacientů s malobuněčným karcinomem plic bylo prokázáno, že po subkutánní aplikaci IL-2 došlo k zvýšení počtu aktivovaných eozinofilů s výraznou cytotoxickou aktivitou proti buňkám nádoru. Tuto aktivitu bylo možné in vitrotéměř úplně odstranit kultivací eozinofilů s protilátkou proti IL-5. Takové pozorování ukazuje, že protinádorový efekt IL-2 není přímý, ale je zprostředkován interleukinem 5.

Infiltrace nádoru eozinofily se u karcinomů kolon a rekta, děložního čípku a žaludku ukázala být příznivým prognostickým ukazatelem. Protinádorová cytotoxická aktivita eozinofilů přitom přímo korelovala s expresí IL-5 mRNA v nádorové tkáni.

U některých nádorů je ale situace opačná - infiltrace nádoru eozinofily je známkou špatné prognózy. To platí zejména pro Hodgkinský lymfom, jehož buňky tvoří značné množství IL-5. To sice vede k proliferaci a aktivaci eozinofilů, ale také k expresi některých ligandů na jejich povrchu. Nejméně dva z nich, CD40L a CD30L, interagují s odpovídajícími molekulami na povrchu nádorových buněk. Důsledkem vazby je proliferace nádorových buěk a inhibice jejich apoptózy.

Zvýšená hladina IL-5 a eozinofilová infiltrace jsou charakteristické pro některé autoimunitní choroby, např. pro tyreotoxikózu (Gravesovu chorobu), Hashimotovu tyroiditu, herpetiformní dermatitidu nebo bulózní pemfigoid.

Při alergických onemocněních je eozinofilová odpověď na antigenní podnět pravidlem. IL-5 se podílí hlavně na pozdní fázi alergické reakce, kdy je uvolňován eozinofily, žírnými buňkami a T lymfocyty.

Přítomnost eozinofilů je charakteristickou známkou alergického zánětu dýchacích cest. V pokusech na nesensibilizovaných myších intranazální aplikace IL-5 způsobila zvýšení počtu eozinofilů v bronchoalveolární laváži (BAL). Přítomnost eozinofilů je spojena s hyperreaktivitou dýchacích cest a zvýšenou tvorbou hlenu. U myší, které nejsou schopné tvořit IL-5 (IL-5 ), po aerogenní expozici alergenu nedochází k eozinofilii, hyperreaktivitě ani poškození dýchacích cest. Když je tvorba IL-5 obnovena, vyvine se typická alergická reakce s eozinofilií a dysfunkcí plic. Zvýšená hladina IL-5 v séru je pravidelně pozorována při exacerbaci astmatu, zatímco v remisi klesá. Ale ačkoli astmatické příznaky jsou u některých pacientů zesilovány v noci a jsou doprovázeny zvýšením počtů eozinofilů, vztah tvorby IL-5 k nočním astmatickým záchvatům jasný není.

Pro některé alergické choroby je charakteristická autokrinní tvorba IL-5 eozinofily. To platí např. pro nosní polypózu, při níž většina eozinofilů v infiltrátu tvoří IL-5, který pak přispívá k jejich aktivaci a prodlouženému přežívání. Podobný mechanizmus byl prokázán i při atopické dermatitidě (AD). Za primární podnět, vyvolávající AD, je přitom považována expozice alergenům roztočů domácího prachu, které indukují tvorbu IL-5 v specificky sensibilizovaných T lymfocytech.

Vzhledem k tomu, že IL-5 se zásadním způsobem uplatňuje v patogenezi řady chorob (i když jistě zdaleka ne všechny jeho funkce ve zdraví a nemoci jsou dnes již známy), klinicky aktuální otázkou se stávají možnosti jeho cílené inhibice.

Dnešní praxe zná několik látek, které různým způsobem snižují aktivitu IL-5. Jednou z nich je lidokain. Po jeho aplikaci dochází blíže neznámým mechanizmem k omezení přežívání eozinofilů a snížení tvorby superoxidu (nezdá se, že by byl nějak narušen přenos signálu z IL-5 receptoru do buňky, ovlivněna je patrně některá z dalších fází signalizačního procesu).

Účinnost glukokortikoidů v léčbě alergických chorob byla dostatečně prokázána. Studie s dexametasonem zjistila, že lék v T lymfocytech inhibuje tvorbu IL-5, ke které dochází vlivem IL-2, a že je omezeno přežívání eozinofilů. Bylo také ukázáno, že po perorální aplikaci prednisolonu je snížení klinických příznaků alergie provázeno snížením sérové hladiny IL-5 i snížením exprese IL-5 mRNA v buňkách v BAL.

Z imunosupresivních léků na IL-5 významně působí sirolimus (rapamycin). Rapamycin příznivě ovlivňuje alergické stavy, protože inhibuje proliferaci T lymfocytů, navozenou interleukinem 2. Omezuje také prodloužené přežívání eozinofilů, způsobené interleukinem 5. Ale v nepřítomnosti IL5 takový vliv na eozinofily nemá. To znamená, že rapamycin nějakým způsobem - podobně jako dexametason - narušuje signalizační mechanizmus IL-5 v eozinofilech, který potlačuje jejich apoptózu.

Naproti tomu cyklosporin A nedovede inhibovat přežívání eozinofilů, závislé na IL-5. Stejně jako rapamycin však je schopen inhibovat interleukinem 5 indukovanou tvorbu superoxidu eozinofily (alespoň v podmínkách pokusu in vitro). Mimoto, cyklosporin a tacrolimus (FK506) účinně potlačují signalizační mechanizmus, nebytný pro expresi genů kódujících cytokiny.

Sloučeniny zlata jsou užívány jako “látky druhé linie” (nemoc modifikující léky) v léčbě revmatických onemocnění. Mají ale příznivé účinky i při astmatu, jejichž podstatou je inhibice T-buněčné odpovědi, vyvolané interleukinem 2. Ruší také antiapoptické působení IL-5 na eozinofily. V obou případech je pravděpodobným mechanizmem účinku potlačení exprese receptoru pro cytokin na povrchu buněk.

Ve stadiu experimentálního studia jsou některé látky, které mají potlačit rozvoj alergických reakcí tím, že zabrání infiltraci tkáně eozinofily (např. F1322). Na pokusných zvířatech, myších, morčatech i opicích byla ke stejnému účelu úspěšně použita monoklonální protilátka proti IL-5. Monoklonální protilátka proti lidskému IL-5, označovaná jako Sch55700, byla zkoušena na opicích: u sensibilizovaných zvířat nedošlo po expozici alergenu k zvýšení počtu eozinofilů v BAL.

Zdá se proto pravděpodobné, že zavedení specifických inhibitorů IL-5 by již v blízké budoucnosti mohlo vytvořit nové možnosti léčby některých zánětlivých, autoimunitních a nádorových onemocnění.

Problematikou IL-5 se podrobně zabývají T. Lalani a spol. z Harvard School of Dental Medicine (Boston, USA) v Ann Allergy Asthma Immunol. 82:317, April 1999.