Adhezní molekuly: další krok teoretické imunologie ke klinické praxi

Při experimentálním výzkumu chování buněk byly před léty nalezeny molekuly, umístěné na buněčném povrchu, které umožňují, aby buňky přilnuly jednak navzájem, jednak k mezibuněčné hmotě (" adhezní molekuly").

Postupně se ovšem zjistilo, že jejich funkce jsou daleko širší. Umožňují komunikaci buněk navzájem i s okolním prostředím a regulují řadu buněčných funkcí, včetně proliferace, exprese genů, diferenciace, apoptózy a migrace.

Existuje nejméně pět skupin adhezních molekul: integriny, selektiny, molekuly patřící do velké rodiny imunoglobulinů, kadheriny a rodina molekul CD44. Adhezní molekuly se váží na jiné buňky nebo matrix prostřednictvím specifických vazebných molekul, ligandů.

Adhezní molekuly hrají zásadní úlohu např. v procesech embryogeneze (diferencovaná exprese různých adhezních molekul je podstatou selektivního uspořádání buněk do určité tkáně), v imunitním systému zprostředkují cílenou migraci lymfocytů do určité oblasti, uplatňují se při hojení poškozených tkání, ale i v řadě patologických procesů. Právě to se dnes začíná stávat aktuální otázkou klinické medicíny.

Za příklad mohou sloužit poznatky o jejich uplatnění při nádorových onemocněních. Ztráta adhezivity nádorových buněk přispívá k tvorbě metastáz. Na buňkách epitelu bylo ukázáno, že epiteliální karcinomy mají schopnost zabránit expresi E-kadherinů (“E” pro “epitelové”). Ztráta E-kadherinových molekul je u řady maligních nádorů, včetně karcinomu žaludku, kolon, prostaty nebo prsu, známkou špatné prognózy. U karcinomu jícnu dočasné vymizení adhezních molekul koreluje s progresí nádoru.

Pro některé nádory jsou charakteristické abnormality CD44 adhezních molekul. Exprese variantních CD44v na povrchu nádorových buněk je spojena s nabytím schopnosti metastázovat a je známkou špatné prognózy. V některých případech je možné v séru pacienta prokázat rozpustné formy CD44 (sCD44), jejichž hladina koreluje s klinickou aktivitou nádorového onemocnění. Při vysoké hladině lze např. očekávat špatnou odpoveď na léčbu a nepříznivý průběh nehodgkinských lymfomů.

CD44v v moči svědčí pro malignitu v urogenitálním traktu, nález ve stolici provází kolorektální karcinomy.

V pokusech na laboratorních zvířatech se zjistilo, že aplikace protilátky proti CD44v potlačí lokální růst nádoru a brání jeho metastázování. Zcela nově byl vypracován i postup, jehož podstatou je příprava (genetickou manipulací) cytotoxických T lymfocytů s receptorem pro CD44v a jejich užití při karcinomech cervixu (buňky normálního epitelu čípku molekulu CD44 na svém povrchu nemají, naproti tomu její exprese v nádorových buňkách je obvykle značná). V experimentálních podmínkách takové cytotoxické T lymfocyty zabíjely buňky nádoru cervixu, na zdravý epitel nepůsobily. Tyto poznatky ukazují na perspektivní možnost specifického zásahu proti buňkám metastazujících nádorů.

Jedním ze základních jevů při všech formách poškození tkáně je adheze lymfocytů k endotelu, která je zprostředkovávaná hlavně selektiny E, L a P a molekulami velké imunoglobulinové rodiny, ICAM-1 a VCAM-1. Předpokládá se např., že při mozkových cévních příhodách přítomnost adhezních molekul na buňkách glie umožňuje postischemickou migraci leukocytů mozkovým parenchymem. U myší s defektem ICAM-1 je skutečně rozsah infarktace mozku po dočasném uzávěru mozkové arterie ve srovnání s normálními zvířaty podstatně menší. K zvýšené expresi adhezních molekul dochází účinkem cytokinů u hypertoniků a v průběhu 72 h po iktu u pacientů s mozkovou cévní příhodou. Zvýšené počty ICAM-1 a VCAM-1 byly nalezeny u pacientů s anginou pectoris, u nichž došlo k infarktu myokardu.

Taková pozorování vedou k úvahám o nových metodách léčby, jejichž cílem by bylo zamezit vcestování leukocytů do ischemického ložiska blokováním ICAM-1. Stejný princip by měl najít uplatnění v prevenci transplantačních reakcí (odloučení štěpu) a v prevenci zánětlivých reakcí obecně. V pokusech na laboratorních potkanech s hypercholesterolémií se aplikací protilátky proti ICAM-1 podařilo zvrátit aterosklerotický proces.

Rýsuje se tedy řada možností, jak využít poznatků o adhezivních molekulách v diagnostice i léčbě chorob. V každém případě má průkaz adhezních molekul již dnes své místo nejen v experimentu, ale i v laboratořích klinické imunologie.

Pro další informace viz Molecular Pathology 52:179 a Brit.Med.J. 319:332, srpen 1999.

jik