Léčba diabetu 2. typu

V šedesátých letech se u nás odhadovala prevalence diabetu na 2,5%, dnes dosahuje počet registrovaných diabetiků asi 5% populace (přes půl milionu osob). Z toho kolen 90% tvoří DM 2. typu (non-inzulin dependentní diabetes, NIDD). Přitom se DM obecně (u nás i v zahraničí) považuje za chorobu, která je značně poddiagnostikována.

DM je sám o sobě stále závažnějším zdravotnickým a společenským problémem, který podle zahraničních údajů spotřebovává asi jednu šestinu nákladů na zdravotnictví. Mortalita diabetiků je proti populaci nepostižené cukrovkou 11x vyšší. Diabetes je dnes hlavní příčinou oslepnutí, selhání ledvin a amputací dolních končetin u dospělých. Mimoto je diabetes součástí skupiny civilizačních chorob (ateroskleróza, hypertenze, obezita a další). I když spojovací články mezi diabetem a ostatními civilizačními chorobami nejsou zcela jasné, důsledky jsou závažné a zřejmé: např. následky aterosklerózy jsou nejčastější příčinou úmrtí diabetiků, zejména pacientů s diabetem 2. typu.

V posledních letech se spektrum přípravků pro léčbu diabetu významně rozšiřuje. Přesto stále platí, že klinicky manifestní DM je v naprosté většině případů projevem ireverzibilního patologického procesu, který nelze vyléčit. Je ho však možné zpomalit a zmírnit jeho dlouhodobé následky. Základním úkolem je snažit se zabránit progresi onemocnění.

DM 2. typu představuje skupinu metabolických onemocnění, pro které je charakteristická inzulinová rezistence a relativní nedostatek inzulinu. Je však stále zřejmější, že diabets nepostihuje jen metabolizmus cukrů. Podstatnými faktory progrese onemocnění jsou poruchy metabolizmu bílkovin a lipidů (vlivem abnormálního metabolizmu glukózy dochází k neenzymové glykozylaci hemoglobinu i dalších proteinů a lipidů v organizmu).

Jedním z problémů je včasná diagnostika, která by umožnila včasnou léčbu (ovlivnění porušené glukózové tolerance). Ukazuje se, že např. retinopatie se začíná vyvíjet nejméně sedm let před tím, než je diagnostikován DM 2. typu.

Mimoto, pacienti s nediagnostikovanou DM mají výrazně zvýšené riziko ICHS, mozkové mrtvice i onemocnění periferních cév a pravděpodobnost vzniku dyslipidémie, hypertenze a obezity.

Prevalence DM u osob ve věkové skupině 45-64 let se odhaduje na 7%, ve skupině 65 let a výše rychle stoupá. Je řada faktorů, které je třeba brát v úvahu při vyhledávání asymptomatických diabetiků. Patří mezi ně zejména:

obezita vyšší než 20% nad odpovídající BMI (body mass index),
diabetes u některého z přímých příbuzných,
v anamnéze gestační diabetes nebo porod dítěte nad 4 kg tělesné hmotnosti,
hypertenze (hodnoty TK 140/90 a vyšší),
hladina HDL cholesterolu 35 mg/dL (0,90 mmol/L) a vyšší,
nález poškozené glukózové tolerance nebo zvyšené glykémie nalačno v anamnéze.

Při podezření na DM a negativní (neurčitý) nález je vhodné vyšetření opakovat po třech letech - pravděpodobnost, že by se z asymptomatického stavu během tří let vyvinuly komplikace, je nepatrná.

Z laboratorních metod vhodných k soustavnému sledování (monitorování) pacienta jsou nejvhodnější dvě - stanovení glykozylovaného hemoglobinu A 1c a glykémie nalačno. Na základě jejich výsledků je pak třeba rozhodnout o případném zahájení terapie.

Jejím základem je intenzivní změna způsobu života (požadavkem je snížení tělesné hmotnosti omezením kalorické hodnoty stravy a cvičením o 7%).

Je ověřeno, že úprava glykémie (dosažení hodnot blízkých normálu) signifikantně snižuje riziko vzniku pozdních komplikací diabetu. Ale o nasazení farmakoterapie je třeba uvážit, až když se dietní opatření a fyzická zktivita ukáží nedostatečně účinnými. Farmakoterapie jako taková nezlepšuje prognózu pacienta, který je navíc při podávání inzulinu nebo derivátů sulfonylmočoviny ohrožován hypoglykemickými komplikacemi.

První přípravek na bázi sulfonylurey, tolbutamid, se dostal na trh v r. 1962. Od té doby představují deriváty sulfonylmočoviny hlavní směr v léčbě diabetu 2. typu. Toto postavení se zásadně nezměnilo ani po uvedení nových léčiv.

Na deriváty močoviny nejlépe odpovídají pacienti, u nichž byla DM 2. typu diagnostikována před 40. rokem věku, doba jejího trvání před nasazením léčby nebyla delší než 5 let a glykémie nalačno je nižší než 300 mg/dL (16,7 mmol/L). Na léčbu odpovídají asi dvě třetiny takových pacientů, ale asi u 20% z nich je třeba podávat i jiný lék. U pacientů, kteří musí užívat střední a vyšší dávky, je často nezbytné rozdělit denní dávku sulfonylmočoviny na dvě.

Dalším přípravkem, používaným k monoterapii nebo v kombinaci se sulfonylmočovinou, je biguanid metformin. Při monoterapii nemá tendenci způsobit hypoglykémii (odtud označení "antihyperglykemický lék"). Jeho podávání je kontraindikováno u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo akutní či chronickou metabolickou acidózou. Musí být dočasně vysazen před kterýmkoli zákrokem, při němž je i.v. aplikována kontrastní hmota obsahující jod. 48 h po zákroku je třeba ověřit funkci ledvin, teprve potom je možné znovu nasadit metformin. Mimořádnou pozornost je třeba věnovat pacientům s těžkou poruchou funkce jater a s hypoxemickými stavy (chronická obstrukční plicní nemoc, městnavé srdeční selhání), a také pacientům s vysokou spotřebou alkoholu. U těchto pacientů může metformin přispět k vyvolání laktátové acidózy, která je až u 50% postižených fatální (odhaduje se, že dochází k jednomu takovému případu na 100 000 léčených pacientů za rok). Cimetidin (Tagamet) snižuje vylučování metforminu ledvinami a může potencovat jeho účinky. U pacientů, užívajících metformin při antikoagulační léčbě, je zpravidla potřeba zvýšit dávky warfarinu, aby bylo dosaženo terapeuticky účinného antitrombotického působení.

K poměrně novým přípravkům patří inhibitory alfa glukosidázy, enzymu odpovědného za degradaci komplexních polysacharidů ve střevě. U nás je registrována akarbóza, ale protože ji výrobce nepovažoval za komerčně dostatečně přínosnou, přestala být obchodována. Unikátní vlastnosti má troglitazon, zvyšující citlivost organizmu k inzulinu (“insulin sensitizer”) a zvyšující jeho využívání v kosterních svalech. Je vhodný pro pacienty, kteří užívají poměrně velké množství inzulinu (nad 30 jednotek/den), a přesto není jejich diabetes dostatečně kontrolován. Při podávání troglitazonu je možné snížit dávky inzulinu o polovinu.

Jeho nevýhodou je hepatotoxicita: v USA byly od uvedení léku na trh (1997) zaznamenány 43 případy akutního selhání jater a 28 úmrtí (na asi 1,5 milionu léčených pacientů). Návrh na stažení troglitazonu z trhu však americká FDA v březnu t.r. odmítla (viz i Medicína č. 5/1999, str. 3). Soustavné sledování jaterní funkce u pacientů léčených troglitazonem a jeho okamžité vysazení při prvních známkách jaterního poškození je ovšem nezbytné.

V r. 1998 začal být používán repaglinid, derivát kyseliny benzoové. Mechanizmus jeho působení i spektrum vedlejších účinků jsou podobné sulfonylmočovině. Liší se rychlým nástupem účinku, je užíván 2x až 4x denně spolu s jídlem. Je vhodnou alternativou pro pacienty alergické na sulfonylmočovinu. Je užíván samostatně nebo v kombinaci s metforminem. Jeho dávkování musí být opatrně zkoušeno hlavně u starších pacientů a pacientů s poškozenými játry.

Jedním z hledisek při výběru konkrétního léku je průměrné dosahované snížení glykémie nalačno a po jídle.

Snížení glykémie nalačno: sulfonylmočovina 25-40%, inhibitory alfa-glukosidázy 10-20%, metformin 20-40%, troglitazon 20%.

Snížení postprandiální glykémie: sulfonylmočovina 20%, inhibitory alfa-glukosidázy 40-45%, metformin a troglitazon 25%.

Pokud jde o inzulin, podle součaných názorů je vhodné zahájit jeho podávání, když ani kombinace dvou perorálních antidiabetik nestačí na potřebnou kontrolu glykémie. Je třeba počítat s tím že na každých 10 jednotek inzulinu může dojít ke zvýšení hmotnosti o 1 kg. Váhový přírůstek spolu s lipotrofními účinky inzulinu způsobuje u pacientů s těžkým diabetem zvýšení inzulinové rezistence, takže dochází k bludnému kruhu. Je proto potřeba využít možností kombinované perorální terapie, která potřebu nasazení inzulinu u mnoha pacientů oddálí. Každého pacienta, jehož diabetes vyžaduje medikamentózní léčbu, ať už perorálními antidiabetiky nebo inzulinem, je třeba přesvědčit o nutnosti denního sledování glykémie, přičemž intervaly je nutno stanovit individuálně, podle účinnosti léčby.

Studie UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) nezjistila žádné rozdíly v dlouhodobé účinnosti sulfonylmočoviny, metforminu nebo inzulinu, pokud jde o snižení výskytu mikrovaskulárních komplikací a kardiovaskulárních onemocnění (inhibitory alfa-glukosidázy a troglitazon nebyly sledovány).

Když je to možné, léčba neobézních pacientů by měla být zahajována sulfonylmočovinou, která je nejlevnější. Metformin je vhodný pro obézní pacienty (více než 120% ideální tělesné hmotnosti) nebo jako doplňující léčba těch diabetiků, u nichž sulfonylmočovina nestačí. Inhibitor alfa-glukosidázy nebo troglitazon jsou alternativou obou jmenovaných léčiv u pacientů, jejichž choroba není dostatetčně zvládána, a u pacientů s vážnou poruchou funkce ledvin.

Když ani maximální dávky kombinace dvou perorálních léčiv nestačí, je zpravidla potřeba začít podávat inzulin: od kombinace tří perorálních antidiabetik se nedá zlepšení kontroly glykémie očekávat.

Protože metformin a troglitazon jsou zatím jedinými přípravky, které snižují inzulinovou rezistenci, je logické je podávat spolu s inzulinem.

Volně podle J. A. Florence a B. F. Yeager, American Family Physician 59:2835, May 1999.