|
Zpět na výběr čísla Obsah 8/98 Odborné aktuality Postpoliomyelitický syndrom- jeden z nových problémů geriatrické
medicíny Farmakoterapie / Farmacie Komplikované infekce
močových cest Kardiologie Statiny v prevenci
kardiovaskulárních chorob Věda pro praxi Podíl intaktních bakterií
na vzniku septického šoku Konference - semináře Dermatologie a životní
prostředí Systémová enzymoterapie Wobenzym a Phlogenzym –
Systémová enzymoterapie v angiologii IMUNOLOGIE DNES Imunita a marihuana Počítače v medicíně |
Wobenzym a Phlogenzym – Systémová enzymoterapie v angiologii Komplexní mechanismy účinků Systémové enzymoterapie (SET) a jejich vliv na cévní řečiště MUDr. Tomáš Olejár Již dlouhou dobu jsou popisovány některé pozitivní účinky SET na procesy související s rheologickými vlastnostmi krve a mikrocirkulace, které následně podmiňují redukci otoku v postižených oblastech, urychlují regenerační i reparační pochody a zlepšují celkovou odpověď organismu na poškození. Od počátku byly tyto skutečnosti jistě správně vysvětlovány zejména "enzymatickým čištěním" ložiska a aktivací plasminogenu, snižováním koncentrace fibrinogenu, proteolytickým rozpouštěním mikrotrombů v cévním řečišti. Nejnovější poznatky nám ovšem odkrývají komplexnější pohled na přímý vstup proteináz do fyziologických i patofyziologických procesů hemokoagulace a hematoendoteliálního kontaktu, i nepřímé, ovlivňující pomocí imunoregulačních mechanismů eliminaci cytokinů i LDL. V následujících několika odstavcích zopakujeme starší východiska, ale především se pokusíme o komplexnější pohled na nově popsané mechanismy, kterými se sérové proteinázy podílejí na regulaci četných pochodů v krevním řečišti. 1) Zvýšení proteolytické aktivity krve (PAK) Mnohé patologické koagulační stavy jsou spojeny se zvýšenou koncentrací četných plazmatických bílkovin, zejména fibrinogenu a také imunokomplexů. PAK je naopak snížená. Toto snížení PAK je charakteristické pro některé chronické záněty, zhoubné nádory, ale i pro fyziologické procesy stárnutí, vede ke zvýšení viskozity krve a současně zvyšuje dispozici k výskytu tromboembolických komplikací. Naopak zvýšení PAK pomocí SET vede k eliminaci imunokomplexů a dalších bílkovin z krevního oběhu a tak snižuje krevní viskozitu. Proteolytickou degradací vysokých hladin fibrinogenu a fibrinu snižuje dispozici ke vzniku hyperkoagulačních stavů. Obr. 1: Schématické znázornění konformačních změn alfa-2-M po vazbě proteinázy, které vedou k demaskování ligandů (vazebných míst) pro LDL/alfa-2-M a alfa-2-M-SR.
2) Ovlivnění adhezních molekul Exprese adhezních molekul na endoteliálních buňkách, krevních destičkách i buňkách bílé řady je iniciální zánětlivou reakcí na nejrůznější noxy. Zvýšená denzita nebo neoexprese zejména intergrinů, selektinů, ICAM-1, VCAM-1 a dalších byla popsána na endoteliích v okolí akutního i chronického zánětu, v ischemických ložiscích, povšechně na cévách v organismu při šoku, ale například i nad ateromovými pláty. Příslušné adhezní molekuly jsou pak vyjádřeny na leukocytech, ale zejména na krevních destičkách. Zvýšená exprese adhezních molekul na fixních i cirkulujících elementech vede k agregaci trombocytů i imunokompetentních buněk a perpetuaci imunitní reakce, která následně vede k lokálně nebo systémově k hyperkoagulačním stavům. Enzymové preparáty snižují denzitu některých adhezních molekul (CD4, CD44, CD80, a dalších), které bývají exprimovány na endotelu cév v poškozených tkáních (CD58, CD62L). Snížením denzity těchto molekul dochází ke snížení agregace trombocytů a leukocytů a tím k omezení protrombotických kaskád v samých počátcích. 3) Receptory aktivovatelné proteinázami Receptory aktivovatelné proteinázami (PAR2) jsou ubiquitní povrchové buněčné molekuly (viz MEDICÍNA V/8, 1998) a vaskulární efekt zprostředkovaný in vivo receptorem pro trypsin je velmi překvapivý. Jeho aktivace na endotelových buňkách vede vazodilataci. Tento efekt byl zatím popsán na aortě a bazilární arterii potkanů, na aortě králíků, a dokonce i na stěpu humánních koronárních arteriích. Stejně tak byl po jeho aktivaci pozorován u krys velmi výrazný pokles krevního tlaku, jehož podkladem byla vazodilatace v systémovém oběhu. Je tedy zřejmé, že fyziologická přítomnost trypsinu v krvi hraje velmi výraznou roli ve zpětnovazební regulaci průsvitu cév a krevního tlaku. Tento fakt dokresluje dříve získané empirické zkušenosti se SET. Jde zejména o mechanismy, kterými se enzymy podílejí na zlepšení mikrocirkulace v oblastech postižených zánětem nebo traumatem. Rovněž antiedematózní efekt SET je možno dílem připsat zlepšeným drenážním podmínkám v prekapilárním řečišti. Otázky spojené s vlivem SET na rozvoj hypertenzní choroby, ischemické choroby srdeční a infarktu myokardu jsou předmětem klinických zkoumání. 4) Ovlivnění hladiny LDL-cholesterolu Na rozvoji srdečních a cévních chorob se významnou měrou podílejí koncentrace lipoproteinů, stav imunitního systému a esterifikační schopnost plazmy. Některé novější práce poukazují na možnost snížení LDL-cholesterolu. Klíčovým mechanismem zvýšené eliminace LDL-cholesterolu je existence společných i specifických receptorů pro LDL a alfa-2-makroglobulin na membránách fagocytujících buňek, zejména fagocytárního systému jater a sleziny. LDL se váže na společný LDL/alfa-2-M receptor na buněčné membráně. Endocytóza i recirkulace tohoto receptoru je pak podstatně urychlována vazbou aktivovaného alfa-2makroglobulinu na pro něj specifický alfa2-M-SR (alfa-2-M signaling receptor). Alfa2-M je aktivovatelný na "fast" formu (formu, která je rychleji eliminována fagocytujícímy buňkami) právě vazbou proteinázy (MEDICÍNA IV/7, 1997). Zvýšený pool "fast" formy alfa-2-M, který "urychluje" cyklus vazby, endocytózy a výměny LDL/alfa-2-M, se tak nepřímo podílí i na eliminaci LDL-cholesterolu. 5) Zvýšení eliminace některých cytokinů Rozvoj fibrózy ve stěně cév, ale i difuzně v orgánech potencují některé cytokiny, zejména TNF-alfa a TGF-beta. Tyto cytokiny jsou eliminovány cestou vazby na alfa-2M. Pokud se vážou na "slow" formu, vazba je reverzibilní a zachovávají si svou biologickou aktivitu. Komplex cytokin-antiproteináza je navíc z krevního oběhu eliminován nedůsledně, protože cytokin samotný nezpůsobí takovou konformační změnu, která by umožnila vazbu alfa-2-M na LDL/alfa-2-M a/anebo alfa-2-M-SR. Naproti tomu při vazbě proteinázy dochází ke konformační změně, která přirozené ligandy pro uvedené receptory "obnaží" (obr.1), čímž vzniká "fast" forma. Za normálních podmínek dochází ke sdílení antiproteinázy v poměru "poolu" obou substrátů (proteinázy a cytokinu) v krvi. Proteináza se tak nepřímo podílí na regulaci a eliminaci fyziologických i patologicky zmnožených cytokinů a mnohých dalších molekul (např. amyloidového proteinu) z oběhu. Účinek proteináz v krevním řečišti
|
